カルシウムチャネル活性化物質ピンナトキシン類の全合成研究

鱼毒素、钙通道激活剂的全合成研究

基本信息

批准号：
16790003
负责人：
中村精一
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790003/
关键词：
ピンナトキシン類 Ca^<2+>チャネル活性化物質 C10-C13フラグメント大量合成ルート不斉ヒドロキシアミノ化反応ニトロソベンゼン L-プロリン Diels-Alder反応 α-メチレンラクトンエキソ選択性閉環メタセシス第二世代Grubbs触媒炭素27員環

项目摘要

ピンナトキシン類は1995年、上村らによって単離・構造決定された化合物群であり、Ca^<2+>チャネル活性化作用を示すことが知られている。我々はDiels-Alder反応を鍵工程とする計画に基づいて合成研究を開始した。これまでに二重ヘミケタール形成と分子内ヘテロMichael反応を組み合わせた新規ジスピロケタール構築法を開発し、C10-C31位部分に相当するフラグメントを立体選択的に得ることに成功している。また、α-メチレンラクトンを求ジエン化合物として用いてDiels-Alder反応を行うことでG環を構築し、閉環メタセシスを行うことで炭素27員環を形成することにも成功している。そこで、残る課題は官能基化と環状イミンの形成ということになるが、その検討のために基質の供給が不可欠となった。その過程で、従来のC10-C13フラグメント合成法が大量合成に適していないことが明らかとなり、不斉合成法の適用を検討することになった。C10-C13フラグメントはα-シリルオキシアルデヒドであることから、プロリン触媒を用いる不斉ヒドロキシアミノ化反応により得られると考えた。そこで4-ベンジルオキシブチルアルデヒドを調製し、反応条件の検討を行った。10モル%のL-プロリンを用いてクロロホルム中0℃で反応を行ったところ、良好な収率で目的物を得るためにはニトロソベンゼンに対して2当量のアルデヒドが必要なことが分かった。水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒドを還元後、THF中加熱還流下水素化リチウムアルミニウムと反応させることでN-O結合を開裂させることができた。この段階でHPLCにより光学純度を調べたところ、99.7%eeであることが明らかになった。その後4工程の変換を経てC10-C13フラグメントを調製した。現在、全合成の達成に向けた変換を行っている。

Pinnatoxins是一组其结构由Uemura等人于1995年分离和确定的化合物，并且已知表现出Ca 2+ 通道激活作用。我们根据以狄尔斯-阿尔德反应为关键步骤的计划开始了合成研究。到目前为止，我们开发了一种新的二螺缩酮构建方法，将双半缩酮形成和分子内异迈克尔反应相结合，并成功立体选择性地获得了对应于C10-C31位置的片段。他们还通过使用α-亚甲基内酯作为亲二烯化合物进行狄尔斯-阿尔德反应，并通过进行闭环复分解形成27个碳环，成功构建了G环。因此，剩下的问题是环状亚胺的功能化和形成，为这项研究提供底物变得至关重要。在这个过程中，我们发现传统的C10-C13片段合成方法不适合大规模合成，我们决定考虑应用不对称合成方法。由于C10-C13片段是α-甲硅烷氧基醛，因此认为它可以通过使用脯氨酸催化剂的不对称羟基胺化反应获得。因此，我们制备了4-苄氧基丁醛并研究了反应条件。当使用10mol％L-脯氨酸在氯仿中于0℃进行反应时，发现相对于亚硝基苯需要2当量的醛才能以良好的产率获得所需产物。用硼氢化钠还原醛后，我们能够通过在THF中加热回流下与氢化铝锂反应来裂解N-O键。在此阶段，通过HPLC检查光学纯度，结果显示为99.7%ee。然后通过四步转化制备C10-C13片段。目前正在进行转化以实现全合成。