カルシウムチャネル活性化物質ピンナトキシン類の全合成研究

鱼毒素、钙通道激活剂的全合成研究

基本信息

批准号：
16790003
负责人：
中村精一
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790003/
关键词：
ピンナトキシン類 Ca^<2+>チャネル活性化物質 C10-C13フラグメント大量合成ルート不斉ヒドロキシアミノ化反応ニトロソベンゼン L-プロリン Diels-Alder反応 α-メチレンラクトンエキソ選択性閉環メタセシス第二世代Grubbs触媒炭素27員環

项目摘要

ピンナトキシン類は1995年、上村らによって単離・構造決定された化合物群であり、Ca^<2+>チャネル活性化作用を示すことが知られている。我々はDiels-Alder反応を鍵工程とする計画に基づいて合成研究を開始した。これまでに二重ヘミケタール形成と分子内ヘテロMichael反応を組み合わせた新規ジスピロケタール構築法を開発し、C10-C31位部分に相当するフラグメントを立体選択的に得ることに成功している。また、α-メチレンラクトンを求ジエン化合物として用いてDiels-Alder反応を行うことでG環を構築し、閉環メタセシスを行うことで炭素27員環を形成することにも成功している。そこで、残る課題は官能基化と環状イミンの形成ということになるが、その検討のために基質の供給が不可欠となった。その過程で、従来のC10-C13フラグメント合成法が大量合成に適していないことが明らかとなり、不斉合成法の適用を検討することになった。C10-C13フラグメントはα-シリルオキシアルデヒドであることから、プロリン触媒を用いる不斉ヒドロキシアミノ化反応により得られると考えた。そこで4-ベンジルオキシブチルアルデヒドを調製し、反応条件の検討を行った。10モル%のL-プロリンを用いてクロロホルム中0℃で反応を行ったところ、良好な収率で目的物を得るためにはニトロソベンゼンに対して2当量のアルデヒドが必要なことが分かった。水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒドを還元後、THF中加熱還流下水素化リチウムアルミニウムと反応させることでN-O結合を開裂させることができた。この段階でHPLCにより光学純度を調べたところ、99.7%eeであることが明らかになった。その後4工程の変換を経てC10-C13フラグメントを調製した。現在、全合成の達成に向けた変換を行っている。

Pinnatoxin是Uemura等人分离和结构的一组化合物。在1995年，已知可以表现出CA^<2+>通道激活。我们已经根据计划使用Diels-Alder反应作为关键步骤开始合成研究。到目前为止，我们已经开发了一种新型的distiroketal构造方法，该方法结合了双重半乳突形成和分子内杂音麦克摩尔反应，并成功获得了与C10-C31位置部分相对应的片段。此外，通过使用α-甲基烯内酯作为二烯化合物进行Diels-Alder反应，构建了G环，并通过执行插入环的元理解，也已成功形成形成27元的碳环。其余的问题是功能化和循环基质的形成，但是底物的供应对于这项研究至关重要。在此过程中，很明显，常规的C10-C13片段合成方法不适合质量合成，并且决定考虑不对称合成方法的应用。由于C10-C13片段是α-硅氧甲醛，因此认为可以通过使用脯氨酸催化剂的非对称羟胺反应来获得它。因此，制备了4-二氧甲醛醛，并检查了反应条件。反应是在0℃下使用10 mol％L-丙酸酯在氯仿中进行的，发现需要2等醛相对于硝基苯的等价物以良好的产量获得所需的产物。在用硼氢化钠还原醛后，通过将其与THF的反流下的氢化锂反应来裂解N-O键。在此阶段，HPLC检查了光学纯度，发现它为99.7％的EE。然后通过进行四个转换步骤来制备C10-C13片段。目前，我们正在进行旨在实现总合成的转换。