コレステロール代謝調節機構の分子レベルでの解明を目指した新規プローブの合成研究

新型探针合成研究旨在从分子水平阐明胆固醇代谢调控机制

基本信息

批准号：
07857157
负责人：
中村精一
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

種々の新規プローブ合成への道を拓くため、リ-ド化合物であるザラゴジン酸類の合成法の検討を行なった。これまでに当研究所では、α-ケトエステルとOS-シリルケテンアセタールとをスズ(II)トリフラート存在下反応させることによって二連続第四級炭素を一挙に構築することに成功しているが、その立体選択性にはいまだ問題を残していた。そこで置換基の選択性に及ぼす効果について種々検討した結果、α-ケトエステル側の置換基を代えることにより、ある特定の組み合わせの場合に所望の立体を有する成績体が主生成物として得られてくることを見いだした。このアルドール成績体に対し、水酸基のTMS基での保護、脱保護、酸化、エステル化等を行なってコア構造を構成する官能基を全て必要な形で有するアルデヒドへと導いた。ザラゴジン酸Cアルキル側鎖の導入は様々な求核剤を用いて試みたところ、現在まであまり満足のいく結果は得られていないものの、グリニャ-ル試薬等を用いた場合に付加体を得ることができ、これによってザラゴジン酸C全合成に必要な全炭素骨格を揃えることに成功した。生じたアルコールを酸化後、90%含水トリフルオロ酢酸と反応させることにより脱保護、環化が一挙に進行し、2,8-ジオキサビシクロ環を有する化合物を得ることが出来た。これに対し、保護基のかけ代え、アシル側鎖によるエステル化など数工程の変換を経てCarreiraらの報告している合成中間体へと導き、最終的にザラゴジン酸Cの全合成を達成した。本合成ルートは、アルキル側鎖の導入を合成の終盤で行なっていることから他のザラゴジン酸同族体の合成に対しても融通のきく方法であり、新規プローブ合成のための有効な手段を提供するものと考えられる。現在全合成を通して得た知見を基に誘導体の合成を行なっている。

为了为各种新型探针的合成铺平道路，我们研究了先导化合物萨拉哥酸的合成方法。迄今为止，我们的实验室已经通过在三氟甲磺酸锡(II)存在下反应α-酮酯和OS-甲硅烷基乙烯酮缩醛，成功地同时构建了两个连续的季碳。立体选择性仍然是一个问题。通过对取代基对选择性影响的各种研究，我们发现通过改变α-酮酯侧的取代基，可以在某些组合中获得具有所需立体化学的产物作为主要产物。该羟醛产物经过TMS基团对羟基的保护、脱保护、氧化、酯化等，得到具有所需形式的构成核心结构的所有官能团的醛。已经尝试使用各种亲核试剂引入萨拉戈酸的C烷基侧链，但迄今为止尚未获得非常令人满意的结果，因此，我们成功地制备了全合成萨拉戈酸C所需的所有碳骨架。。将得到的醇氧化后，与90％三氟乙酸水溶液反应，同时进行脱保护和环化，得到具有2，8-二氧杂双环的化合物。另一方面，通过保护基取代、酰基侧链酯化等几个转化步骤，得到了Carreira等人报道的合成中间体，最终实现了萨拉戈酸C的完全合成。由于该合成路线在合成的最后阶段引入了烷基侧链，因此为其他萨拉戈酸类似物的合成提供了一种灵活的方法，并为新型探针的合成提供了有效的手段。目前，我们正在根据通过全合成获得的知识来合成衍生物。