抗骨粗鬆症アルカロイド、ノルゾアンタミンの作用機序に関する研究

抗骨质疏松生物碱降安胺作用机制研究

基本信息

批准号：
15710156
负责人：
福沢世傑
金额：
$ 2.37万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

奄美大島産スナギンチャクZoanthus sp.より単離構造決定されたNorzoanthamineは、7個の環が縮環した極めて特異な骨格を有したアルカロイドで、2004年の宮下らによる全合成で絶対配置を含む全化学構造が確定した。Norzoanthamineの生物活性としてはin vivoにおいて、閉経後骨粗鬆症モデルである卵巣摘出マウスへの腹腔内投与により、骨重量、骨強度の低下を強力に抑制することが知られている。また、塩酸塩にすることでより低用量で強い効果を示す事が分かっており、その活性の違いにも興味が持たれる。そこで、本研究ではNorzoanthamineの骨に対する効用を解明するために、光親和性標識体を含む各種誘導体の合成を目的とした。Norzoanthamineはその構造上、誘導化のためには構造変換が不可欠であるが、現在までに報告されている変換例はジアゾメタンによるδラクトンのメチルエステル化のみであり、その化学的性質も明らかにされていない。そこで、比較的反応性が高いと考えれるδラクトンとA環のエノンの2箇所を反応の起点とし、以下Norzoanthamineの誘導化を行ったのでここに報告する。Norzoanthamineには酸性条件下で10位のアミナール構造を介したδラクトンの開環平衡が示唆されており、その平衡により生成するカルボン酸とアルコールを反応させることでエステル形成ができると考えられる。そこで種々のアルコールを酸性条件下で作用させた結果、立体障害の小さいアルコールに対し望むエステル体を形成することを確認した。この結果をふまえてアミンの導入を目的としてエタノールアミンを反応させたところ、望むエステル体のアミン部位が結合し閉環したアミン体が得られた。またNorzoanthamineはNaBH_4による還元によりδラクトン部位の骨格転移が起こると報告されており、A環の還元を行うことができないため、ヒドラゾン形成によりアミン体への誘導化を行うこととした。その結果、フェニルヒドラジンによりA環が選択的にヒドラゾン化され、目的のヒドラゾン体を得ることに成功した。現在、合成した2種の誘導体について、骨関連細胞に対する活性を評価するとともに光親和性標識体の合成計画を検討中である。

从基于Amami Oshima的海藻中分离出来的Norzoanthamine是一种生物碱，具有七个环的极为独特的骨干，在2004年，Miyashita等人的总合成。确认了整个化学结构，包括绝对构型。至于Norzoanthamine的生物学活性，众所周知，腹膜内给卵巢切除小鼠的给药是一种绝经后骨质疏松症的模型，可以强烈抑制骨体重和骨强度的下降。还发现，盐酸盐在较低剂量下表现出很强的作用，并且其活性的差异也很感兴趣。因此，在这项研究中，这项研究的目的是合成包含光接触标签的各种衍生物，以阐明Norzoanthamine对骨骼的有效性。由于其结构，结构转化对于衍生化是必不可少的，但是迄今为止报告的转化率的唯一例子是用重氮甲烷的Δ内酯的甲基酯化，其化学特性尚未阐明。因此，我们报道了该反应是在两个位置开始的，即δ内酯和A环的启动，被认为是相对反应性的，并进行了以下诺佐美胺的衍生化。 Norzoanthamine表明，在酸性条件下，通过aminal结构在氨基结构的位置在酸性条件下通过aminal结构进行环状平衡，并且人们认为可以通过将平衡产生的羧酸与酒精反应来实现酯形成。因此，在酸性条件下施用了各种醇，并证实所需的酯形式是针对酒精形成的，几乎没有空间的障碍。基于此结果，为引入胺的目的，将乙醇胺与乙醇胺反应，所需酯的胺部位肯定会产生环闭胺。此外，据报道，由于NABH_4的减少，诺济氨酰胺在δ内酯部位引起ΔLACTONE部位的骨骼转移，并且由于无法执行A环的还原，因此决定通过hardazone形成衍生胺形式。结果，通过苯氢嗪选择性地将A环选择性地融合在一起，并成功获得了靶氢氮酮。目前，正在评估两个合成的衍生物对骨相关细胞的活性，并研究了光附着标记的合成。