海洋産アルカロイドzoanthamine類の効率的な合成法開拓

开发海洋生物碱佐蒽胺的高效合成方法

基本信息

批准号：
05J07523
负责人：
高村浩由
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、日本では骨粗鬆症患者数は1000万人にものぼると言われており、これからの高齢化に伴い患者数はさらに増加すると考えられている。また欧米では、寝たきりの原因の一位が骨折であり、今後日本においても、生活様式の変化に伴い骨折による寝たきりが増加することが予想されている。このような社会背景の中、刺胞動物の一種であるスナギンチャクZoanthus sp.より単離されたノルゾアンタミンIL-6に対し産生阻害活性を示し、ノルゾアンタミンの塩酸塩は、閉経後骨粗鬆症モデルマウスにおいて骨重量、骨強度の低下を強力に抑制することが明らかとなった。このため、本化合物は骨粗鬆症治療薬の候補化合物として注目されるようになった。また、他のゾアンタミン類縁体及び誘導体はヒト血小板阻害活性などの顕著な生理活性を有する。本化合物群は縮環構造上に不斉点が連続しているため、構造的にも興味深く、国内外で合成研究が行われている。全合成が一例報告されているが、改善の余地が残されている。そこで、本研究代表者はカルベノイド種を用いた変換反応がノルゾアンタミンABC環部の合成に適用可能であると考え、研究に着手した。(+)-プレゴンを出発物質として、A環部に対応するシクヘキセノン誘導体を合成した。このシクヘキセノン誘導体、ジアルキルクープレート、アルデヒドとの三成分連結を行い、カップリング体を立体選択的に得た。この際生じた水酸基をBarton法により除去した後、増炭を行い、ケトエステル体を得た。今後、カルベノイド種を用いたシクロプロパン化反応によりB環を構築し、続くシクロプロパン開裂により、B環上メチル基を導入する予定である。

目前，据说日本的骨质疏松患者数量高达1000万，并且预计随着人口年龄的增长，患者的数量将进一步增加。在欧洲和美国，裂缝是卧床不起的最常见原因，预计在日本，由于裂缝而导致的卧床骨折的数量将随着未来生活方式的变化而增加。在这种社会背景下，已经表明，诺佐明IL-6从cnidar物种（Zoanthus sp。）分离出来，而Norzoantamine的盐酸盐强烈抑制小鼠骨体重和骨强度的下降，而骨骼强度则模拟了绝经后的骨质疏松症。因此，该化合物已成为治疗骨质疏松症的候选化合物。另外，其他动物胺类似物和衍生物具有重要的生理活性，例如人血小板抑制活性。这组化合物在结构上很有趣，因为不对称点在融合环结构上是连续的，并且在国内和国际上都进行了合成研究。尽管已经报道了完全合成的情况，但仍有改进的空间。因此，主要研究人员认为，使用类carbenoid物种的转化反应可以应用于Norzoantamine ABC环的合成，并开始他的研究。使用（+） - pregon作为起始材料，合成了与A环部分相对应的Cychexenone衍生物。 Cychexenone衍生物，二甲基甲醛和醛与三个成分相关，以立体选择获得耦合体。通过Barton方法去除所得的羟基，然后增加木炭以获得酮酯。将来，B环将通过使用carbenoid物种的环戊烷化反应构建，B环上的甲基将通过随后的环丙烷裂解引入。