海洋産アルカロイドzoanthamine類の効率的な合成法開拓

开发海洋生物碱佐蒽胺的高效合成方法

基本信息

批准号：
05J07523
负责人：
高村浩由
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、日本では骨粗鬆症患者数は1000万人にものぼると言われており、これからの高齢化に伴い患者数はさらに増加すると考えられている。また欧米では、寝たきりの原因の一位が骨折であり、今後日本においても、生活様式の変化に伴い骨折による寝たきりが増加することが予想されている。このような社会背景の中、刺胞動物の一種であるスナギンチャクZoanthus sp.より単離されたノルゾアンタミンIL-6に対し産生阻害活性を示し、ノルゾアンタミンの塩酸塩は、閉経後骨粗鬆症モデルマウスにおいて骨重量、骨強度の低下を強力に抑制することが明らかとなった。このため、本化合物は骨粗鬆症治療薬の候補化合物として注目されるようになった。また、他のゾアンタミン類縁体及び誘導体はヒト血小板阻害活性などの顕著な生理活性を有する。本化合物群は縮環構造上に不斉点が連続しているため、構造的にも興味深く、国内外で合成研究が行われている。全合成が一例報告されているが、改善の余地が残されている。そこで、本研究代表者はカルベノイド種を用いた変換反応がノルゾアンタミンABC環部の合成に適用可能であると考え、研究に着手した。(+)-プレゴンを出発物質として、A環部に対応するシクヘキセノン誘導体を合成した。このシクヘキセノン誘導体、ジアルキルクープレート、アルデヒドとの三成分連結を行い、カップリング体を立体選択的に得た。この際生じた水酸基をBarton法により除去した後、増炭を行い、ケトエステル体を得た。今後、カルベノイド種を用いたシクロプロパン化反応によりB環を構築し、続くシクロプロパン開裂により、B環上メチル基を導入する予定である。

目前，日本骨质疏松症患者人数据说高达1000万，而且随着人口老龄化，这一数字预计还会进一步增加。此外，在欧洲和美国，导致卧床不起的第一大原因是骨折，预计随着生活方式的改变，未来日本因骨折卧床不起的人数将会增加。在这种社会背景下，从刺胞动物的一种——沙鳗Zoanthus sp.中分离出来的降安胺盐酸盐表现出生产抑制活性，并且降安胺盐酸盐已被证明可以减少绝经后骨质疏松症模型小鼠的骨重量。该药物可以强烈抑制骨强度的下降。因此，该化合物作为骨质疏松症治疗剂的候选化合物而受到关注。此外，其他佐安胺类似物和衍生物具有显着的生理活性，例如人血小板抑制活性。该类化合物在稠环结构上具有连续的不对称点，结构有趣，国内外正在开展合成研究。尽管已经报道了全合成的一个例子，但仍有改进的空间。因此，本研究的主要研究者认为使用类胡萝卜素的转化反应可以应用于降安胺ABC环的合成，并开始了研究。使用(+)-胡薄荷酮作为起始原料，合成了对应于A环的环己烯酮衍生物。对该环己烯酮衍生物、铜酸二烷基酯和醛进行三组分偶联，立体选择性地获得偶联产物。通过巴顿法除去此时产生的羟基后，进行碳化，得到酮酯。未来，我们计划使用类胡萝卜素通过环丙烷化反应构建B环，然后通过随后的环丙烷裂解在B环上引入甲基。