IL-6産生阻害剤ノルゾアンタミンの不斉全合成研究

IL-6产生抑制剂降安胺的不对称全合成研究

• 批准号: 05J02418
• 负责人: 村田 佳久
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J02418/
• 关键词: 天然物合成; 有機合成化学; ゾアンタミンアルカロイド; 不斉四級炭素; IL-6; 骨粗しょう症

ノルゾアンタミンの全合成における最重要課題はC環部の3つのすべて炭素原子で置換された不斉四級炭素を立体選択的に構築することである。そこで、C環部の3つのすべて炭素原子で置換された不斉四級炭素を制御してから、AB環そして、DEFG環を順次構築する合成戦略を立てた。C12位の不斉四級炭素構築は最も困難が予想されるので、四級炭素構築に有用とされる反応をいくつか試せるような鍵中間体を設定した。鍵中間体から様々な反応を検討したが、C12位の不斉四級炭素を構築することができなかった。唯一Eschenmoser-Claisen転位により構築できたが、合成ルート全体の効率が悪かったため断念した。そこで、新たに設定した中間体からラジカル環化または1,4-付加反応により、C12位の不斉四級炭素の構築の検討を行った。ラジカル環化はラジカルを受け取る二重結合の置換基を変えるなどの検討を行ったが、C12位の不斉四級炭素を構築できなかった。次に、1,4-付加反応を用いることにより三つの不斉四級炭素の整ったC環の合成に成功した。三つの不斉四級不斉炭素が整ったC環を用いて、いくつかの合成ルートを検討し、AB環環化前駆体を合成した。得られたAB環環化前駆体を用いて条件検討を行った結果、望む連続的なMichael-Aldol反応が進行したが、選択性に乏しく、異性体を分離することができなかった。次に、Diels-Alder反応を利用するアプローチを検討した結果、効率的かつ立体選択的なAB環構築法を開発することができた。今後は得られたABC環を用いて、当研究室で開発されたビスアミナールの構築法を適用することにより、Norzoanthamineの全合成が達成できると考えている。

降安胺全合成中最重要的挑战是立体选择性构建被C环中所有三个碳原子取代的不对称季碳。因此，我们设计了一种合成策略来控制C环中的不对称季碳原子，其中三个碳原子全部被取代，然后依次构建AB环和DEFG环。由于在 C12 位上构建不对称季碳预计是最困难的，因此我们设计了关键中间体，使我们能够尝试几种被认为对构建季碳有用的反应。尽管使用关键中间体研究了各种反应，但不可能在 C12 位构建不对称季碳。唯一可以构建的方法是Eschenmoser-Claisen重排，但由于整个合成路线效率低下，该方法被放弃。因此，我们研究了通过自由基环化或新建立的中间体的 1,4-加成反应在 C12 位上构建不对称季碳。通过改变接受自由基的双键上的取代基来研究自由基环化，但不可能在C12位置构建不对称季碳。接下来，我们利用1,4-加成反应成功合成了具有三个不对称季碳的C环。利用具有三个不对称季不对称碳原子的C环，研究了几种合成路线，并合成了AB环环化前驱体。对使用所得到的AB环环化前体的条件进行研究的结果是，进行了所需的连续迈克尔-羟醛反应，但选择性较差并且无法分离异构体。接下来，我们研究了一种使用 Diels-Alder 反应的方法，结果，我们能够开发出一种高效且立体选择性的方法来构建 AB 环。未来，我们相信利用所得的ABC环，应用本实验室开发的双胺构建方法，一定能够实现去甲蒽醌的全合成。