IL-6産生阻害剤ノルゾアンタミンの不斉全合成研究

IL-6产生抑制剂降安胺的不对称全合成研究

• 批准号: 05J02418
• 负责人: 村田 佳久
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J02418/
• 关键词: 天然物合成; 有機合成化学; ゾアンタミンアルカロイド; 不斉四級炭素; IL-6; 骨粗しょう症

ノルゾアンタミンの全合成における最重要課題はC環部の3つのすべて炭素原子で置換された不斉四級炭素を立体選択的に構築することである。そこで、C環部の3つのすべて炭素原子で置換された不斉四級炭素を制御してから、AB環そして、DEFG環を順次構築する合成戦略を立てた。C12位の不斉四級炭素構築は最も困難が予想されるので、四級炭素構築に有用とされる反応をいくつか試せるような鍵中間体を設定した。鍵中間体から様々な反応を検討したが、C12位の不斉四級炭素を構築することができなかった。唯一Eschenmoser-Claisen転位により構築できたが、合成ルート全体の効率が悪かったため断念した。そこで、新たに設定した中間体からラジカル環化または1,4-付加反応により、C12位の不斉四級炭素の構築の検討を行った。ラジカル環化はラジカルを受け取る二重結合の置換基を変えるなどの検討を行ったが、C12位の不斉四級炭素を構築できなかった。次に、1,4-付加反応を用いることにより三つの不斉四級炭素の整ったC環の合成に成功した。三つの不斉四級不斉炭素が整ったC環を用いて、いくつかの合成ルートを検討し、AB環環化前駆体を合成した。得られたAB環環化前駆体を用いて条件検討を行った結果、望む連続的なMichael-Aldol反応が進行したが、選択性に乏しく、異性体を分離することができなかった。次に、Diels-Alder反応を利用するアプローチを検討した結果、効率的かつ立体選択的なAB環構築法を開発することができた。今後は得られたABC環を用いて、当研究室で開発されたビスアミナールの構築法を適用することにより、Norzoanthamineの全合成が達成できると考えている。

Norzoantamine的总合成中最重要的挑战是立体选择性构造不对称的Quaternary Carbons，用C环部分中的所有三个碳原子代替。因此，制定了一种合成策略，在该策略中，控制了C环中所有三个碳原子的非对称季碳，然后依次构建AB环和DEFG环。由于预计在C12处的不对称四级碳的构建是最困难的，因此我们建立了一个关键的中间体，可以测试几种被认为对第四纪碳结构有用的反应。从关键中间体研究了各种反应，但是不可能在C12位置进行不对称的四碳碳。构造大埃斯金马塞氏菌位错的唯一方法是可能的，但是整个合成途径效率低下，所以我放弃了。因此，我们通过从新建立的中间体中的自由基环化或1,4个陷阱反应来研究C12位置的不对称季四月碳的构建。尽管进行了自由基环化，但我们研究了例如改变接收自由基的双键的取代基，我们无法在C12位置构建不对称的四碳碳。接下来，通过使用1,4个成熟反应，三个不对称的四级碳的合成成功。使用三个不对称Quaternary不对称碳的C环研究了几种合成途径，以合成AB环环化前体。使用获得的AB环环化前体检查了条件，并进行了所需的连续迈克尔 - 醛反应，但是选择性很差，并且不能分离异构体。接下来，我们研究了一种利用Diels-Alder反应的方法，因此，我们能够开发出一种有效的立体选择性AB环构建方法。我们认为，通过使用所获得的ABC环采用我们实验室开发的双氨基构建方法，可以实现Norzoanthamine的总合成。