ポドフィロトキシン骨格誘導体のトポイソメラ-ゼ阻害活性発現機構

鬼臼毒素骨架衍生物拓扑异构酶抑制活性的表达机制

基本信息

批准号：
03152040
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ポドフィロトキシン誘導体エトポシドはDNAトポイソメラ-ゼIIを阻害して薬効を発揮する抗癌剤として注目を集めている。しかしながらその阻害活性発現の有機化学的精密度での活性発現機構は不明のままである。本研究では阻害活性発現に必要なエトポシドの分子構造を先ず明らかに浮き上がらせ、次いでより有効な阻害剤の開発を射程に据えるべくエトポシド窒素置換体を材料として以下を検討した。その結度、エトポシドより阻害活性の強力な窒素置換キノン体を発見し、エトポシドの阻害活性を直接担うのがフェノ-ル体ではなくキノン体であることを示唆するに至った。ポドフィロトキシン窒素置換誘導体は3,4ーメチレンヂオキシフェニルアラニンを出発物質として短工程で合成した。光学純品体の合成も光学活性体を出発物質として同経路で合成した。これら合成ポドファロトキシン型化合物はKB細胞に対して強力な増殖阻害活性を示したが、トポイソラ-ゼIIに対してはほとんど阻害活性を示さなかった。一方、4'ー脱メチル体であるフェノ-ル体はKB細胞に対して活性が弱まり、またトポイソメラ-ゼIIに対してもほとんど阻害活性を示さなかった。しかしながらその酸化型であるオルトキノン体はエトポシドよりも4倍程度強いポイソメラ-ゼII阻害活性を示した。窒素置換体が親化合物であるポドフィロトキシンフェノ-ル体よりも酸化電位が若干であるが高いことと考え合わせると、エトポシドは酸化的代謝過程によりフェノ-ル部がオルトキノンへと酸化されてトポイソメラ-ゼII阻害活性を発現するに至ることは充分推測されることである。

依托泊苷是鬼臼毒素衍生物，作为抑制DNA拓扑异构酶II并发挥其功效的抗癌药物而受到关注。然而，有机化学精确表达抑制活性的机制仍然未知。在本研究中，我们首先阐明了表达抑制活性所必需的依托泊苷的分子结构，然后利用依托泊苷氮取代材料进行了以下研究，以开发更有效的抑制剂。结果，我们发现了一种氮取代的醌，其抑制活性比依托泊苷更强，这表明是醌，而不是酚，直接负责依托泊苷的抑制活性。以3,4-亚甲二氧基苯丙氨酸为起始原料，短流程合成了氮取代鬼臼毒素衍生物。还使用光学活性产物作为起始材料，使用相同的路线合成了光学纯产物。这些合成的鬼臼毒素型化合物对 KB 细胞表现出很强的生长抑制活性，但对拓扑异构酶 II 的抑制活性很小。另一方面，4'-去甲基化酚类形式对KB细胞的活性较弱，对拓扑异构酶II也几乎没有抑制活性。然而，其氧化邻醌形式表现出的泊异构酶 II 抑制活性比依托泊苷强约 4 倍。考虑到氮取代形式的氧化电位比母体化合物鬼臼毒素酚形式稍高，依托泊苷的苯酚部分可能通过氧化代谢过程氧化成邻醌，这可能导致表达。拓扑异构酶 II 抑制活性。