抗腫瘍性Steganacin Analoguesの合成及び生物活性の検討

抗肿瘤Steganacin类似物的合成及生物活性研究

基本信息

批准号：
63015025
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

制癌剤候補物質の創製は、人類の福祉向上に大きく貢献することが期待され、制癌活用を発現し得る新規な骨格の発見を目指して弛ゆみのない努力が注がれてきた。我々は、steganacinの不斉全合成に成功し、またその誘導体の抗腫瘍活性にも検討を加えてきた。その結果、非天然型骨格が、臨床試用に共されたポドフィロトキシン系制癌剤と同様に、紡錘子形成阻害活性を有することを発見した。本研究は、この発見を基盤として、さらに有効かつ強力な制癌活性を示すと期待される窒素原子置換体1の短段階合成法の確立、またそれらの構造活性相関の知見の集積を行い、新しい制癌剤候補物質の創製に貢献することを目的とした。所期の成果を得たので記す。入手容易なアミノ酸を原料とし、僅か4行程の効率の高い1の合成法を開発することに成功した。また、異性化反応により1の立体異性体の合成にも成功した。さらに、5員環部、またOMe基のOHへの修飾を行ない各種誘導体を合成した。合成した各種化合物の細胞毒性の検討の結果、示した1の立体構造が必須であり、1の立体異性体には活性がないこと、また5員環ウレタン部は活性の発現には影響を及ぼさないが、窒素原子がアシル化されると活性が高いことが分った。この活性の化学構造によるゆらぎは、新しい骨格を持つ制癌性化合物の設計の指針となるばかりではなく、すでに1をリード化合物と設定できたことになる。今後、新しい制癌剤の開発に展開したいと考えている。

抗癌候选药物的研制有望为改善人类福祉做出巨大贡献，人们为发现可用于抗癌目的的新骨架进行了不懈的努力。我们成功地完成了隐甲素的不对称全合成，并研究了其衍生物的抗肿瘤活性。结果，他们发现非天然支架具有纺锤体形成抑制活性，类似于临床试验中使用的鬼臼毒素抗癌药物。基于这一发现，本研究将建立氮原子取代化合物1的短步合成方法，该化合物有望表现出更有效和更强大的抗癌活性，并积累对其构效关系的认识。为开发新的抗癌候选药物做出贡献。我写这篇文章是因为我得到了想要的结果。我们以容易获得的氨基酸为原料，仅用四个步骤就成功开发了一种高效的合成方法1。我们还通过异构化反应成功合成了1的立体异构体。此外，通过将五元环和OMe基团修饰为OH，合成了多种衍生物。通过检查各种合成化合物的细胞毒性，我们发现1的三维结构是必需的，1的立体异构体没有活性，并且五元环氨基甲酸酯部分不影响活性的表达。然而，发现当氮原子酰化时活性高。这种由化学结构引起的活性波动不仅可以作为具有新骨架的抗癌化合物设计的指南，而且意味着1已被指定为先导化合物。未来，我们希望开发新的抗癌药物。