ポドフィロトキシン骨格原子置換体の設計・合成・抗がん活性

鬼臼毒素骨架原子取代产物的设计、合成及抗癌活性

• 批准号: 02152036
• 负责人: 古賀 憲司
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02152036/
• 关键词: ポドフィロトキシン; エトポシド; 抗がん剤

ポドフィロトキシン系抗癌剤エトポシド2__ーはその糖部分の変換誘導体による活性強度増強、毒性の軽減が検討されている。本研究ではこうした手法に加えて、ポドフィロトキシン1__ー自体の骨格の注目し、新規含窒素骨格3__ーを設計し、その合成法の開発及び生物活性を検討した。3__ーは短工程、高収率、高立体選択的に合成できた。すなわち、d1ーあるいは光学活性なアミノ酸を還元、環化、ベンジル位の酸化、次いでトリメトキシベンツアルデヒドと縮合するとトランス体4__ーが得られた。シスートランス異性化及びベンジル位置換反応を経由して4__ーから3__ーおよびその誘導体の合成は容易であった。3__ーは期待通りin vivoさらにはin vitroで強い制癌活性を発現することが判明した。また、天然ポドフィロトキシン1__ーと同じ絶対配置を有する3__ーにより強い活性が認められた。これらの結果は含窒素骨格3__ーが新たなリ-ド化合物として多大な可能性を有していることを示すものである。

鬼臼毒素抗癌药物依托泊苷 2_- 已被研究通过将其糖部分转化为衍生物来增强其活性并降低其毒性。本研究除了这些方法外，我们还针对鬼臼毒素1__-本身的骨架，设计了一种新的含氮骨架3__，并对其合成方法和生物活性的进展进行了研究。 3__-可以以短步骤、高产率和高立体选择性合成。即，当d1-或光学活性氨基酸在苄基位置被还原、环化、氧化，然后与三甲氧基苯甲醛缩合时，得到反式-4-。通过顺反异构化和苄基取代反应可以很容易地合成4_-至3_-及其衍生物。正如预期的那样，3__-被发现在体内和体外表现出很强的抗癌活性。此外，观察到3__具有更强的活性，其与天然鬼臼毒素1__具有相同的绝对构型。这些结果表明含氮骨架3--作为新型先导化合物具有巨大的潜力。