がん疼痛へのモルヒネ鎮痛効果と副作用出現の分子遺伝学的研究

吗啡对癌痛镇痛作用及副作用的分子遗传学研究

• 批准号: 13218148
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218148/
• 关键词: オピオイド受容体; 鎮痛; モルヒネ; がん疼痛; 遺伝子多型; ノックアウトマウス; CXBKマウス; 耐性

モルヒネの鎮痛効果や依存、耐性などの副作用出現には個人差があり、臨床上、効果的ながん疼痛治療を妨げている大きな原因の一つである。そこで、モルヒネの標的分子と考えられるミューオピオイド受容体(μOR)遺伝子の変異とモルヒネの鎮痛効果や耐性などの副作用との関係を解析した。ヒトおよびマウスμORの塩基配列を解析し、新規遺伝子多型を明らかにした。μORの既知、新規遺伝子多型とがん疼痛患者におけるモルヒネ鎮痛効果との相関を検討した。さらに、μOR変異マウスを用いて、オピオイドの作用メカニズムの解明を行った。μOR欠損マウスを用いることにより、モルヒネに期待される鎮痛効果と身体依存などの副作用が、ともにμORによって担われていることが明確となった。一方モルヒネ耐性はμORの発現量が半減しても引き起こされることが示された。また、μORヘテロ欠損マウスと類似しているCXBKマウスでは、μOR遺伝子塩基配列における変異が見いだされた。これら結果により、μORがモルヒネの様々な作用において中心的な役割を果たすことが明確になり、μOR遺伝子多型がモルヒネ効果個人差の遺伝子メカニズムの一つである可能性が強く示唆された。

吗啡的镇痛效果存在个体差异，且存在依赖性、耐受性等副作用的发生，是阻碍临床有效治疗癌痛的主要原因之一。因此，我们分析了被认为是吗啡靶分子的μ阿片受体（μOR）基因的突变与吗啡的镇痛作用和耐受性等副作用之间的关系。我们分析了人和小鼠 μOR 的核苷酸序列并揭示了新的遗传多态性。我们研究了已知和新的 μOR 基因多态性与吗啡对癌痛患者的镇痛作用之间的相关性。此外，我们使用μOR突变小鼠来阐明阿片类药物的作用机制。通过使用μOR缺陷小鼠，我们发现μOR既负责镇痛作用，又负责吗啡的副作用，例如身体依赖性。另一方面，可知即使μOR的表达量减半，也会产生吗啡抗性。此外，在CXBK小鼠中发现了μOR基因碱基序列的突变，这与μOR杂合子小鼠相似。这些结果清楚地表明μOR在吗啡的各种作用中发挥着核心作用，并强烈表明μOR基因多态性可能是吗啡作用个体差异的遗传机制之一。

项目成果

Wisor JP, et al: "Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness"J Neurosci. 21. 1787-1794 (2001)

Wisor JP 等人：“多巴胺能在兴奋剂诱导的觉醒中的作用”J Neurosci。

Sora I, et al: "Mu opiate receptor gene dose effects on different morphine actions. evidence for differential in vivo mu receptor reserve"Neuropsychopharmacol. 25(1). 41-54 (2001)

Sora I 等人：“Mu 阿片受体基因剂量对不同吗啡作用的影响。体内 mu 受体储备差异的证据”Neuropsychopharmacol。

Persico AM, et al: "Barrel pattern formation requires serotonin uptake by thalamocortical afferents, and not vesicular monoamine release"J Neurosci. 21(17). 6862-6873 (2001)

Persico AM 等人：“桶状模式的形成需要丘脑皮质传入神经吸收血清素，而不是囊泡单胺释放”J Neurosci。