がん疼痛へのモルヒネ鎮痛効果と副作用出現の分子遺伝学的研究

吗啡对癌痛镇痛作用及副作用的分子遗传学研究

• 批准号: 14030091
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030091/
• 关键词: オピオイド受容体; 鎮痛; モルヒネ; がん疼痛; 遺伝子多型; トランスジェニックマウス; 耐性

疼痛は医療現場で最も頻繁に見られる病態でありながら、分子遺伝学的手法を用いた病態の解明、治療法の開発は他の医学分野に比較して遅れている。激烈な疼痛に対する第一選択の鎮痛薬は、いまだ強力な鎮痛作用を持つモルヒネに代表されるオピオイド類であり、WHOがん疼痛治療指針が発表されてから、モルヒネを中心としたがん疼痛治療が普及してきている。しかし、モルヒネの鎮痛効果や依存、耐性などの副作用出現には個人差があり、臨床上、効果的な疼痛治療を妨げている大きな原因の一つである。我々は遺伝子欠損モデル動物を解析することにより、ヒトμオピオイド受容体(μOR)遺伝子多型とモルヒネ鎮痛効果、副作用との関連解析が効果的ながん疼痛治療に役立つことを示唆する知見を得ている。本年度は、日本人におけるμORのゲノム配列に存在する遺伝子多型を解析し広い領域にわたり連鎖不平衡にあることを確認したが、統計的に有意なモルヒネの鎮痛効果との相関は得られなかった。がん疼痛の症例では、癌腫の種類あるいは骨転移などの進展度、部位等の因子により、がん疼痛の強度が影響されることが考えられることから、さらに症例を増やして検討することが必要とされる。μORとモルヒネ治療の代表的な副作用である耐性、身体依存の関係をより詳細に検討するためにノルアドレナリン神経系のみに選択的にμORを過剰発現したトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。現在、このTgマウスにおいて耐性、身体依存との関係を解析中である。さらに、がん細胞を移植したがん疼痛モデルにおいて、モルヒネ投与はがんの増殖・転移を抑制するという結果が得られた。μOR遺伝子発現の解析は、臨床症例、動物モデルともにがん疼痛のモルヒネ治療の発展において重要と考えられる。

尽管疼痛是医疗环境中最常见的状况，但使用分子遗传技术阐明并开发治疗方法的情况比其他医疗领域慢。严重疼痛的首选镇痛药是阿片类药物，以吗啡为代表，它仍然具有很强的镇痛作用，并且由于发布了WHO癌症疼痛治疗指南，因此以吗啡为中心的癌症疼痛治疗已变得流行。然而，副作用（例如吗啡）的出现（例如缓解疼痛，依赖性和抗药性）因人而异，并且是临床上有效疼痛治疗的主要原因之一。通过分析缺乏基因的动物，我们获得了发现，表明对人μ阿片受体（μor）基因多态性和吗啡镇痛作用和副作用之间的关联分析可用于有效的癌症疼痛治疗。今年，我们分析了日本人中μor基因组序列中存在的遗传多态性，并确认它们在较大面积上是不平衡的，但与吗啡的统计学上显着的镇痛作用无关。在癌症疼痛的情况下，人们认为癌症疼痛的强度将受到诸如癌类型，骨转移进展程度和位置等因素的影响，因此有必要进一步增加病例的数量。为了进一步探索耐药性和物理依赖性之间的关系，μor和吗啡疗法的典型副作用，单独产生了在去甲肾上腺素能神经系统中选择性过表达μor的转基因（TG）小鼠。当前，正在分析TG小鼠的抗性与物理依赖性之间的关系。此外，在植入癌细胞的癌症疼痛模型中，吗啡给药可抑制癌症的生长和转移。 μor基因表达的分析被认为在临床病例和动物模型的癌症疼痛的发展中很重要。

项目成果

Ikeda K, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z. Pan, Humana Press (in press).

Ikeda K 等人：“阿片类药物研究：方法和方案”Zhizhong Z. Pan，Humana Press（出版中）。

Sasamura T, et al.: "Morphine analgesia suppresses tumor growth and metastasis in a mouse model of cancer pain produced by orthotopic tumor inoculation"Eur J Pharmacol. 441. 185-191 (2002)

Sasamura T 等人：“吗啡镇痛可抑制原位肿瘤接种产生的癌痛小鼠模型中的肿瘤生长和转移”Eur J Pharmacol。

Kobayashi T, et al.: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135. 313-322 (2002)

Kobayashi T 等人：“内源性非洲爪蟾卵母细胞腺苷受体的功能表征”Br J Pharmacol。

Harimaya Y, et al.: "Potential ability of morphine to inhibit the adhesion, invasion and metastasis of metastatic colon 26-L5 carcinoma cells"Cancer Lett. 187. 121-127 (2002)

Harimaya Y 等人：“吗啡抑制转移性结肠 26-L5 癌细胞粘附、侵袭和转移的潜在能力”Cancer Lett。

Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol: is the GIRK channel one of the keys?"Neuroscience Research. 44. 121-131 (2002)

Ikeda K 等人：“阿片类药物和乙醇诱导镇痛的分子机制：GIRK 通道是关键之一吗？”神经科学研究。