情動に関与する神経の可塑的変化とモノアミン神経伝達の分子機構

情绪中神经塑性变化和单胺神经传递的分子机制

• 批准号: 15016006
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016006/
• 关键词: ノックアウトマウス; 脳内微笑透析法; コカイン; キノアミントランスポーター; 線条体; 前頭前野皮質; シナプス小胞; エタノール

コカインの報酬効果は、いずれかのモノアミントランスポーターが欠損しても他のものが補うと考えられ、複雑な分子機構が予想された。我々はコカインの報酬効果におけるドーパミンとセロトニン神経伝達の相互作用を検討するために、ドーパミントランスポーター(DAT)/セロトニントランスポーター(SERT)ダブルKOマウスを作製した。DAT完全欠損にSERT部分あるいは完全欠損が加わることによりコカインの報酬は消失した結果は、コカイン報酬にはDATとSERTが共に関与し、同族トランスポーターの補完作用が働いていることを示唆している。脳内微少透析法を用いて、モノアミントランスポーターKOマウスにおいてドーパミン、セロトニンの基礎値およびコカイン投与時の変化を計測したところ、線条体ではDATシングルKOマウスにおいてコカイン投与によりドーパミンが上昇したが、DAT/SERTダブルKOマウスでは、その上昇が観察されなかったことから、線条体におけるドーパミンの上昇がコカインの報酬効果と相関し、SERTがドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。前頭前野皮質では、DAT/SERTダブルKOマウスにおいてもコカイン投与によりドーパミンが上昇したことから、残存するNETがドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。エタノールの報酬効果におけるモノアミンの役割について、細胞膜トランスポーターであるDATおよびシナプス小胞モノアミントランスポーター(VMAT)欠損マウスモデルを用いて検討した。DAT欠損マウス、VMAT欠損マウスのいずれにおいても雄マウスはエタノール消費量が上昇している結果は、ドーパミン神経伝達がエタノールの報酬効果に関与することを示唆している。

据认为，即使一种单胺转运蛋白有缺陷，可卡因的奖赏效应也会由另一种单胺转运蛋白来补偿，并且预计存在复杂的分子机制。我们生成了多巴胺转运蛋白（DAT）/血清素转运蛋白（SERT）双敲除小鼠，以检查多巴胺和血清素神经传递之间的相互作用在可卡因的奖赏作用中。当部分或完全 SERT 缺陷加上完全 DAT 缺陷时，可卡因奖励被取消，这表明 DAT 和 SERT 都参与可卡因奖励，并且它们的同源转运蛋白的互补作用正在发挥作用。使用脑内微透析，我们测量了单胺转运蛋白 KO 小鼠的多巴胺和血清素的基础水平及其在给予可卡因后的变化。我们发现，在 DAT 单胺转运蛋白 KO 小鼠的纹状体中，给予可卡因后多巴胺增加，但在 DAT 中未观察到这种增加。 /SERT 双 KO 小鼠，表明纹状体中多巴胺的增加与可卡因的奖励作用相关，并且 SERT 补充了多巴胺的再摄取。在前额皮质中，即使在 DAT/SERT 双 KO 小鼠中，给予可卡因也会增加多巴胺，这表明残留的 NET 补充了多巴胺的再摄取。使用质膜转运蛋白 DAT 和突触小泡单胺转运蛋白 (VMAT) 缺陷的小鼠模型研究了单胺在乙醇奖励效应中的作用。 DAT 缺陷和 VMAT 缺陷雄性小鼠的乙醇消耗增加表明多巴胺能神经传递参与了乙醇的奖赏作用。

项目成果

Ide S, et al.: "Gene polymorphisms of the mu opioid receptor in methamphetamine abusers."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)

Ide S 等人：“甲基苯丙胺滥用者中 mu 阿片受体的基因多态性。”Ann New York Acad Sci。

Kabbaj M, et al.: "Methamphetamine differentially regulates hippocampal glucocorticoid and mineralocorticoid receptors mRNAs in Fisher and Lewis rats."Brain Res Mol Brain Res. 117(1). 8-14 (2003)

Kabbaj M 等人：“甲基苯丙胺差异性地调节 Fisher 和 Lewis 大鼠海马糖皮质激素和盐皮质激素受体 mRNA。”Brain Res Mol Brain Res。

Yuyama K, et al.: "Caspase-independent cell death by low concentrations of nitric oxide (NO) in PC12 cells : involvement of the inhibition of cytochrome C oxidase and the production of reactive oxygen species (ROS) in mitochondria."J Neurosci Res. 73(3).

Yuyama K 等人：“PC12 细胞中低浓度一氧化氮 (NO) 导致的不依赖于半胱天冬酶的细胞死亡：参与细胞色素 C 氧化酶的抑制和线粒体中活性氧 (ROS) 的产生。”J Neurosci

糸川昌成, 他: "DNAマイクロアレイを出発点とした統合失調症の病態に関与する遺伝子の研究"精神神経学雑誌. 106(1). 42-48 (2004)

Masanari Itokawa 等人：“以 DNA 微阵列为起点的精神分裂症病理学基因研究”，《精神病学和神经病学杂志》106(1) (2004)。

Numachi Y, et al.: "Psychostimulant alters expression of DNA methyltransferase mRNA in the rat brain."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)

Numachi Y 等人：“精神兴奋剂改变大鼠大脑中 DNA 甲基转移酶 mRNA 的表达。”Ann New York Acad Sci。