癌抑制遺伝子PTENの変異による細胞癌化メカニズムの解明

阐明抑癌基因PTEN突变引起的细胞癌变机制

基本信息

批准号：
13216112
负责人：
前濱朝彦
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216112/
关键词：
癌酵素シグナル伝達脂質

项目摘要

癌抑制遺伝子産物PTENは、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸(PIP3)を脱リン酸化することによって、細胞増殖あるいは細胞生存シグナル等のPIP3を介する細胞内シグナル伝達系に対して負の調節因子として機能することが知られている。PTEN遺伝子の変異は細胞内PIP3量の恒常的な亢進につながり、その結果細胞の異常な増殖や不死化を引き起こし、細胞の腫瘍化につながる原因になると考えられている。様々な腫瘍において見いだされる癌抑制遺伝子PTENの変異にはその脂質ホスファターゼ活性を消失させる酵素活性中心近傍でのミスセンス変異のほか、C末端領域約50アミノ酸残基を欠失するようなナンセンス変異あるいはフレームシフト変異が非常に多いことが知られている。このC末端領域欠失変異はホスファターゼ活性そのものには直接影響を及ぼさないものがほとんどであることから、細胞内におけるPTENの生理活性発現においてこの領域が重要な役割をもつと考えられる。我々はC末端領域欠失による癌化メカニズムを解析する上でこの領域がもつ役割に注目し、この領域と相互作用する因子のスクリーニングをおこなったところ、癌抑制遺伝子産物と考えられる分子をはじめとするいくつかの分子を見いだした。またこの相互作用は腫瘍由来のC末端領域内の変異によって著しく減弱すること、さらにこの分子がPTENのC末端領域に結合することによってPTENが細胞内で安定化することを見いだした。

癌症抑制基因通过PIP3（例如细胞增殖或细胞存活信号）对细胞内信号传播系统负，通过去除磷脂酰inoshitol 3,4,5-3磷酸（PIP3）。人们认为，PTEN基因的突变导致细胞内PIP3量的持续增加，从而导致细胞的异常生长和不朽，从而导致细胞肿瘤。癌症 - 抑制的基因在各种肿瘤中发现了突变，除了酶活性中心附近的其他突变，消除了脂质磷酸蛋白酶活性，废话或框架，可删除约50个氨基酸的残基。突变。由于Catenaceae功能障碍的下降划分剂量主要不受hosfatase活性的直接影响，因此该区域被认为在PTEN在细胞中的生理活性表达中起重要作用。我们专注于由于C末端区域丧失而在分析癌化机制中的作用，当我们筛选与该区域相互作用的因素时，我们发现分子被认为是癌症抑制基因产物分子要做。还发现，由于源自肿瘤的C末端区域的突变，这种相互作用显着降低，并且该分子与PTEN C末端区域结合以稳定细胞中的PTEN。