Rheb GEFの同定とその活性化機構の解析

Rheb GEF的鉴定及其激活机制分析

基本信息

批准号：
18057028
负责人：
前濱朝彦
金额：
$ 4.29万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18057028/
关键词：
タンパク質合成 GTP結合タンパク質

项目摘要

RhebはmTORの活性を制御する因子であり,細胞外環境(細胞増殖因子,グルコース等の炭水化物およびアミノ酸濃度)の変化に応じて,その活性の「On-Off」が巧妙に調節されている。我々は細胞外アミノ酸濃度の上昇に応答したmTORの活性化に関与するRheb-GEFの包括的スクリーニングを行い,これまでにRasGEFファミリーに属するRGC1(Rheb GEF Candidate 1)が(1)Rhebに対するGEF活性を示すこと,(2)RGC1のノックダウンがアミノ酸応答性のmTOR活性化を抑制することを見いだしている。そこで本年度はRGC1とアミノ酸応答シグナルとの関連性解析をさらに進めたところ,RGC1がperinuclear領域のpunctatestructureにおいてRhebと共局在を示すなど,RGC1が細胞内においてRheb-GEFとして機能していることを強く示唆する知見を得た。さらにRGC1-RhebによるmTOR活性化機構の解析から,Rasファミリーに属する他のG蛋白質およびそのGEF分子がRheb下流でアミノ酸応答経路(mTORの活性化)に関与していることを新たに見いだした。以上の結果は,Rheb下流にこれまで知られていなかったG蛋白質が関与することを示しており,RhebがmTORを活性化する機構は従来考えられていたものよりもはるかに複雑な,Gサイクル制御がタンデムに機能するユニークなシステムであることが示唆された。

Rheb 是控制 mTOR 活性的因子，其活性可根据细胞外环境（细胞生长因子、葡萄糖等碳水化合物和氨基酸浓度）的变化进行专门的开启和关闭调节。我们对参与 mTOR 激活以响应细胞外氨基酸浓度增加的 Rheb-GEF 进行了全面筛选，到目前为止，我们发现属于 RasGEF 家族的 RGC1 (Rheb GEF Candidate 1) 具有 (1) GEF 活性(2) RGC1 的敲低抑制氨基酸响应性 mTOR 激活。因此，今年，我们进一步分析了RGC1与氨基酸反应信号的关系，发现RGC1与Rheb共定位于核周区域的点状结构中，这表明RGC1在细胞中作为Rheb-GEF发挥作用，得到了强烈的提示。发现。此外，RGC1-Rheb 对 mTOR 激活机制的分析表明，属于 Ras 家族的其他 G 蛋白及其 GEF 分子参与了 Rheb 下游的氨基酸反应途径（mTOR 激活）。这些结果表明，一种以前未知的G蛋白参与了Rheb的下游，并且Rheb激活mTOR的机制比以前想象的要复杂得多，并且G循环被认为是一个串联控制功能的独特系统。。