膜ミクロドメインのスフィンゴ糖脂質による細胞増殖・分化・死のシグナル制御

膜微区中鞘糖脂对细胞增殖、分化和死亡信号的调节

• 批准号: 13216047
• 负责人: 古川 鋼一
• 金额: $ 3.65万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216047/
• 关键词: カベオラ; ミクロドメイン; スフィンゴ糖脂質; リモデリング; GEM; シグナル; インテグリン; PDGF受容体

細胞増殖・分化・死のシグナル調節の場として、GEM、DIMまたはカベオラとよばれるミクロドメインの重要性が認識されてきた。一方、スフィンゴ糖脂質はこのミクロドメインに集積するが、その糖鎖合成酵素遺伝子の操作によって、糖脂質が細胞シグナルを制御していることが多くの系で示されてきた。そこで糖脂質糖鎖のシグナル制御機能につき、糖鎖リモデリング細胞を用いて検討した。GM1を高発現するSwiss 3T3細胞では、PDGF受容体が非カベオラ/GEM分画へ離散し、増殖シグナルが著明に減弱した。PDGF受容体の2量体形成も著明に低下したことより、糖脂質糖鎖の構造がカベオラ/GEMの組成を変化させ、シグナルを調節することが示唆された。また、GM1がPDGF受容体と会合し、そのキナーゼ活性を制御しており、カベオラ/GEM内でのGM1の濃度によりその効果が異なることが示唆された。これらの結果は、抗体を用いた細胞染色の結果からも支持された。一方、Lewis肺癌細胞の実験より、GM2やGM1の新たな発現による転移性とFAKリン酸化の低下など、a-系列糖脂質がインテグリン機能を負に修飾することが示され、インテグリン分子もカベオラ/GEMに存在して、糖脂質により制御されることが示唆された。糖脂質糖鎖の変化によって、細胞増殖因子受容体の局在が劇的に変化したことは、これまでに報告のない知見であり、カベオラ/GEMのシグナル制御の拠点としての位置をさらに高める発見と思われる。また、酸性糖脂質GM1やGD2と受容体やインテグリン分子との会合が証明されたことは、単にこれらがカベオラ/GEM分画に共存するのみならず、物理的に相互作用して機能的に密接な関係を有することを示すものと思われる。今後、これらの分子間相互作用の機構、結合部位、結合による構造変化と機能修飾などの詳細な検討が必要である。

作为细胞增殖，分化和死亡的信号化的地方，已经认识到称为GEM，DIM或KABEORA的微生物的重要性。另一方面，在许多系统中已经显示了许多系统，表明由于糖合成酶基因的运行，SACCOS脂质控制细胞信号，而Spygo糖脂质在此微型组主体中积累。因此，使用糖链重新建模细胞检查了糖糖的信号控制功能。在高度表达GM1的瑞士3T3细胞中，PDGF受体对非 - 贝贝拉/宝石分裂是离散的，并且生长信号显着削弱。 PDGF受体的两个量子形成还表明，糖糖链的结构改变了kabeola/gem的组成并调节信号。它还提出GM1符合PDGF受体并控制其激酶活性，并且该作用取决于Kabeola/GEM中GM1的浓度。使用抗体的细胞染色结果也支持了这些结果。另一方面，刘易斯肺癌细胞的实验表明，a隶属的糖脂质在整体术功能中适度适度，例如由于GM2和GM1的新表达而导致的转移性和FAK磷酸化的降低，这表明它是这样的。存在于宝石中，并由糖控制。迄今为止，由于糖脂质链的变化而导致的细胞生长因子受体的局部变化尚未报道，并且我认为这进一步增强了Kabeora/Gem作为信号控制的基础。事实证明，酸性糖脂质GM1和GD2与整体分子之间的交往不仅是Kabeora/Gem的共存，而且在物理上相互作用并且在功能上也很完整。 。将来，有必要检查详细的检查，例如分子分子分子之间相互作用的机制，通过键合的结构变化以及功能修饰。

项目成果

Teruhiko Mitsuda et al.: "Over-expression of ganglioside GM1 results in the dispersion of platelet derived growth factor receptor from glycolipid-enriched microdomains and in the spippression of cell growth signals"J.Biol.Chem.. (in press).

Teruhiko Mitsuda 等人：“神经节苷脂 GM1 的过度表达导致血小板衍生的生长因子受体从富含糖脂的微结构域中分散，并导致细胞生长信号的喷射”J.Biol.Chem..（出版中）。

Michi-ichiro Ito et al.: "Specificity of carbonydrate structures of gangliosides in the activity to regenerate the rat axotornized hypoglossoy nerve"Glycobiology. 11. 125-130 (2001)

Michi-ichiro Ito 等人：“神经节苷脂的羰基化合物结构在再生大鼠轴突化舌下神经活性中的特异性”糖生物学。

Shoko Yoshida et al.: "Ganglioside GP2 in small cell lung cancer cell lines : Enhancement of cell proliferation and mediation of apoptosis"Cancer Res.. 61. 4244-4252 (2001)

Shoko Yoshida 等：“小细胞肺癌细胞系中的神经节苷脂 GP2：细胞增殖的增强和细胞凋亡的介导”Cancer Res.. 61. 4244-4252 (2001)

Tsutomu Iwamoto et al.: "Lactosylceramide is essential for the osteoclastogenesis mediated by the macrophage-colony stimulating factor and receptor activator of NF-κBligand"J.Biol.Chem.. 276. 46031-46038 (2001)

Tsutomu Iwamoto 等人：“乳糖神经酰胺对于巨噬细胞集落刺激因子和 NF-κBligand 受体激活剂介导的破骨细胞生成至关重要”J.Biol.Chem.. 276. 46031-46038 (2001)