造血前駆細胞における分化決定機構の解析-マクロファージと破骨細胞の分岐-

造血祖细胞分化决定机制分析 - 巨噬细胞和破骨细胞的分支 -

基本信息

批准号：
12877161
负责人：
須田年生
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877161/
关键词：
Stochastic Model 破骨細胞 M-CSF RANKL 核内因子 C-fos GM-CSF DNA microarray

项目摘要

サイトカインなどの外的因子は、造血細胞分化を指示(Instruct)するのであろうか?我々は、細胞分化決定は、細胞自体のプログラムによるのであって、サイトカインシグナルは、分化方向を決定するものではないというStochastic Modelを支持してきた(Proc Natl Acad Sci USA 80:6689-93,1983)。しかしながら、最近、破骨細胞の分化経路を解析する過程で、サイトカインが、細胞分化決定に重要な役割を果たすことを見いだした(J Exp Med,1999;Blood,2000)。すなわち、マウス骨髄細胞から、破骨細胞の前駆細胞をFACSを用いて分離し、M-CSFとRANKL(腫瘍壊死因子ファミリーの一つ)の存在下に破骨細胞に分化することを証明した。本萌芽研究では、マクロファージ前駆細胞からの破骨細胞のこの分化決定にどのような核内因子が関与するのか明らかにしようとした。破骨細胞の分化においては、c-fosの発現が必要不可欠であり、GM-CSFを添加すると、c-fosの発現は抑制され、その結果、細胞は、破骨細胞ではなく樹状細胞に分化することが明らかとなった。さらに、この抑制系にc-fosをレトロウイルスを用いて強発現させると、再び破骨細胞分化が誘導できることを示した。しかし、RANKLからのシグナルとc-fos発現の関係は、解決すべき課題として残った。今後、破骨細胞・マクロファージ共通祖先細胞(c-Fms+Rank--細胞)にM-CSF,RANKLを添加し、up-regulateする転写因子をDNA microarrayでスクリーニンングするという網羅的研究が必要と考えられる。

细胞因子等外部因素是否指导造血细胞分化？我们认为细胞分化决定取决于细胞自身的程序，细胞因子信号并不决定分化方向（Proc Natl Acad Sci USA 80:6689-93, 1983）。。然而，最近在分析破骨细胞分化途径的过程中，发现细胞因子在决定细胞分化方面发挥着重要作用(J Exp Med，1999；Blood，2000)。具体来说，我们使用 FACS 从小鼠骨髓细胞中分离出破骨细胞前体细胞，并证明它们在 M-CSF 和 RANKL（肿瘤坏死因子家族成员）存在的情况下分化为破骨细胞。在这项初步研究中，我们试图阐明哪些核因素参与决定破骨细胞与巨噬细胞祖细胞的分化。 c-fos的表达对于破骨细胞的分化至关重要，当添加GM-CSF时，c-fos的表达受到抑制，导致细胞变成树突状细胞而不是破骨细胞，很明显它们发生了分化。此外，我们表明，通过使用逆转录病毒在该抑制系统中强烈表达c-fos，可以再次诱导破骨细胞分化。然而，RANKL 信号和 c-fos 表达之间的关系仍然是一个有待解决的问题。今后，需要进行综合研究，将M-CSF和RANKL添加到破骨细胞/巨噬细胞共同祖先细胞（c-Fms+Rank--细胞）中，并使用DNA微阵列筛选上调转录因子。