膜タンパク質セクレターゼ群の情報クロストーク

膜蛋白分泌酶的信息串扰

基本信息

批准号：
12210046
负责人：
石浦章一
金额：
--
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210046/
关键词：
アルツハイマー病アミロイド前駆体プロテアーゼ ADAM セクレターゼ

项目摘要

家族性アルツハイマー病や長寿に伴う痴呆患者の脳には、アミロイドβ蛋白質(Aβ)と呼ばれる不溶性のペプチドが沈着している。このAβは、アミロイドβ蛋白質前駆体(APP)の異常なプロセシングによって生ずることが明らかになっているが、正常の脳ではAβの中間でαセクレターゼによって切断されて沈着は起こらない。最近、ADAMファミリーと呼ばれるメタロプロテアーゼ群(ヘビ毒に存在するディスインテグリンドメインとメタロプロテアーゼドメインを持つ膜結合型プロテアーゼ)のいくつかにαセクレターゼ活性が認められることが我々を含むいくつかの研究室から報告されており、この中には一般の細胞膜結合型蛋白質の切断分泌に関わる重要な酵素も含まれている。このαセクレターゼと他のセクレターゼのクロストークを明らかにするために研究を行い、以下の結果を得た。(1)TNFαなどAPPに類似した膜蛋白質のプロセシングと細胞外への分泌が、膜結合型メタロプロテアーゼ(MMP、ADAM)ファミリーによって触媒されている例を参考にアプローチを進め、αセクレターゼとしてADAM9(MDC9/meltrinγ)を同定した。このADAM9は、TPAによって活性化されるが、そのとき同時にβセクレターゼ活性が低下することを見出した。また、逆にADAM9の特異的阻害剤添加によってαセクレターゼ活性を低下させると、相対的にβセクレターゼ活性が上昇することがわかり、明らかなクロストークが見とめられた。(2)ADAM9には可溶性のスプライシングバリアントも存在し、実際に細胞外に分泌されていることも初めて明らかにした。この結果は、今まで考えられていたようにαセクレターゼがトランスゴルジまたは分泌顆粒内で働くだけではなく細胞表面のAPPに外から作用する可能性を示唆し、薬剤によってセクレターゼ活性を調節することが可能であることがわかった。

在痴呆症患者的大脑中，伴有阿尔茨海默氏病和寿命，沉积了称为淀粉样蛋白β蛋白（Aβ）的不溶性肽。该Aβ被发现是由淀粉样β蛋白前体（APP）的异常加工引起的，但是在正常的大脑中，它在Aβ中间被α-环霉菌酶切断，并且不会发生。最近，包括我们在内的某些实验室已被一些金属蛋白质组（一种膜蛋白酶蛋白酶和金属蛋白酶细胞体中的膜型蛋白酶）所识别，包括与切割分泌有关的重要酶。普通细胞膜结合蛋白。进行了研究以阐明该α囊核酸酶和其他切片酶的串扰，并获得以下结果。（1）膜蛋白的处理类似于APP，例如TNFα和细胞外分泌物是由膜 - 型金属酶（MMP，ADAM）家族催化的，进行接近，ADAM9（ADAM9（αcecrame））。鉴定出Meltrinγ）。该ADAM9被TPA激活，但与此同时，发现β-串酶活性降低。相反，添加ADAM9的特定抑制作用会降低α-囊酶活性相对增加，β-串酶活性增加，并观察到清晰的串扰。（2）ADAM9还具有可溶性剪接变体，首先澄清了它实际上是在细胞外分泌的。该结果表明，α-核酸酯酶不仅在经grol颗粒或分泌颗粒中起作用，而且还可以从外部在细胞表面上起作用，并通过药物来调节性行为。