可溶性アポEレセプター分断放出破綻による糖尿病とアルツハイマー病の病態連関の探索

通过破坏可溶性apoE受体的破坏和释放来探索糖尿病和阿尔茨海默病之间的病理关系

基本信息

批准号：
18K19526
负责人：
武城英明
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-06-29 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、糖尿病を引き起こす脂肪細胞障害とアルツハイマー病の早期神経変性の共通メカニズムとして『可溶性アポEレセプターを放出するプロテアーゼ制御の破綻』という仮説をたて、米国ワシントン大学セントルイス校神経科と共同で、米国アルツハイマー病研究拠点（ADRC）バンクより送付されたヒトアルツハイマー病匿名化脳組織切片と髄液の検体解析を行い、可溶性アポEレセプターLR11から視た糖尿病とアルツハイマー病の発症に共通する病的障害メカニズムを提示することを目的とした。アルツハイマー病で特徴的な脳内アミロイドプラークの形成はアミロイドβペプチド（ Aβ）産生に代謝分解が伴わないことが一因となる。GWAS研究によりアルツハイマー病リスクとしてアポEゲノタイプとLR11遺伝子多型が同定された。LR11は細胞内でアミロイド前駆体タンパク（APP）と結合しAβの代謝を促進する一方、LR11はアポEと結合するレセプターでもあり、その結合はAPPと競合する。これまでに研究代表者は、研究協力者R. Perrin博士より供与されたヒトアルツハイマー病の脳組織切片と髄液検体を用いてアルツハイマー病の病期、アポEゲノタイプとCSF可溶性LR11濃度の関連を解析してきた。令和４年度は、LR11細胞膜外領域を認識する抗体に加えて新たなC末端領域を認識する抗体による染色を開始した。その結果、代表的な切片を用いた解析により、神経細胞におけるLR11発現はアポEゲノタイプE4で低下しているのに対し、アルツハイマー病発症とともに早期より増大している傾向があった。このことから、神経細胞においてプロテアーゼによるLR11のプロセシングが病態形成に関わる可能性がある。来年度、それらの染色差異を全検体の染色結果から定量化し病期との関わりを明らかにする。

This study aimed to create the hypothesis that "breakdown in the regulation of protease releasing soluble apoE receptors" as a common mechanism for adipocyte damage that causes diabetes and early neurodegeneration in Alzheimer's disease, and conducted sample analysis of anonymized brain tissue sections and cerebrospinal fluid sent by the Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) Bank, USA, as a common mechanism对于脂肪细胞损伤，会导致糖尿病和早期神经退行性疾病。阿尔茨海默氏病的特征是脑淀粉样蛋白斑块的形成是由于淀粉样β肽（Aβ）中没有代谢降解所致。 GWAS研究已将APOE基因型和LR11基因多态性确定为阿尔茨海默氏病的风险。尽管LR11在细胞中与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）结合并促进Aβ的代谢，但LR11也是与APOE结合的受体，该受体与APP竞争。迄今为止，研究人员已经分析了使用脑组织切片和研究合作者R. Perrin博士提供的脑组织切片和脑脊液样本的阿尔茨海默氏病，APOE基因型和CSF可溶性LR11浓度之间的关系。在2022年，染色始于识别LR11的膜外区域的抗体以及识别C末端区域的新抗体。结果，使用代表性切片的分析表明，APOE基因型E4中神经元中的LR11表达降低，但随着阿尔茨海默氏病的开始，神经元中的LR11表达往往会更早增加。这表明神经元中蛋白酶对LR11的加工可能参与发病机理。明年，将从所有标本的染色结果中量化这些染色差异，以阐明它们与疾病阶段的关系。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Impact of LR11 as Residual Risk on Long-Term Clinical Outcomes in Patients with Coronary Artery Disease Treated with Statins after First Percutaneous Coronary Intervention

LR11 作为残余风险对首次经皮冠状动脉介入治疗后接受他汀类药物治疗的冠状动脉疾病患者的长期临床结果的影响

DOI：
10.1536/ihj.19-686
发表时间：
2020
期刊：
International Heart Journal
影响因子：
1.5
作者：
Suwa Satoru;Ogita Manabu;Takahashi Norihito;Wada Hideki;Dohi Tomotaka;Kasai Takatoshi;Okazaki Shinya;Shimada Kazunori;Miyauchi Katsumi;Bujo Hideaki;Daida Hiroyuki
通讯作者：
Daida Hiroyuki

ケンブリッジ大学(英国)

剑桥大学（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

ワシントン大学(米国)

华盛顿大学（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Soluble LR11 competes with amyloid β in binding to cerebrospinal fluid?high-density lipoprotein

可溶性LR11与β淀粉样蛋白竞争与脑脊液高密度脂蛋白的结合

DOI：
10.1016/j.cca.2018.11.024
发表时间：
2019
期刊：
Clinica Chimica Acta
影响因子：
5
作者：
Yano Kouji;Hirayama Satoshi;Misawa Naomi;Furuta Ayaka;Ueno Tsuyoshi;Motoi Yumiko;Seino Utako;Ebinuma Hiroyuki;Ikeuchi Takeshi;Schneider Wolfgang J.;Bujo Hideaki;Miida Takashi
通讯作者：
Miida Takashi

LR11, an LDL Receptor Gene Superfamily Member, Represses the Norepinephrine-Induced Expression of Uncoupling Protein 1 in Primary Cultured Beige Adipocytes

LR11 是 LDL 受体基因超家族成员，可抑制原代培养的米色脂肪细胞中去甲肾上腺素诱导的解偶联蛋白 1 的表达

DOI：
10.14994/tohojmed.2020-019
发表时间：
2021
期刊：
Toho Journal of Medicine
影响因子：
0
作者：
Shoko Nakamura;Meizi Jiang;Rena Oka;Takashi Yamaguchi;Nobuyuki Hiruta;Hiroyuki Ebinuma;Wolfgang J Schneider;Ichiro Tatsuno and Hideaki Bujo
通讯作者：
Ichiro Tatsuno and Hideaki Bujo