骨髄増殖症候群におけるc-mpl発現異常の分子機構

骨髓增殖综合征c-mpl异常表达的分子机制

基本信息

批准号：
11877168
负责人：
金倉譲
金额：
--
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

トロンボポエチン(thrombopoietin:TPO)ならびにその受容体c-mplは、巨核球・血小板の産生に極めて重要な役割を担っている。また、TPO/c-mplは、未分化な造血幹細胞レベルでも作用する造血因子/受容体システムである。真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症などの骨髄増殖症候群は造血幹細胞のクローナルな腫瘍性増殖疾患であるが、これらの疾患ではc-mplの発現低下が認められた。c-mplの発現低下機構ならびに造血幹細胞の腫瘍性増殖機構を解析するため、腫瘍細胞よりcDNA発現ライブラリーを作製し、レトロウイルスベクターを用いてマウスインターロイキン-3(IL-3)依存性細胞株Ba/F3へ効率的に遺伝子を導入する系を確立した。この遺伝子導入系を用いて腫瘍性増殖あるいはアポトーシスを回避する遺伝子を探索中であるが、現在、造血因子非依存性増殖を促す遺伝子を一つ単離している。また、インターロイキン-3(IL-3)やトロンボポエチン(TPO)依存性増殖機構を、IL-3/TPO依存性ヒト赤白血病由来細胞株F-36P-mplを用いて解析した。IL-3やTPOによる増殖にはrasとSTART5が関与していた。このrasならびにSTAT5を介する増殖反応と細胞周期制御因子との関係を解析したところ、rasならびにSTAT5はcyclin D1の転写を誘導し細胞増殖を促進させることが明かとなった。

血小板生成素（TPO）及其受体c-mpl在巨核细胞和血小板的产生中发挥着极其重要的作用。此外，TPO/c-mpl是一种造血因子/受体系统，也在未分化的造血干细胞水平上起作用。真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等骨髓增殖综合征是造血干细胞的克隆性肿瘤性增殖性疾病，在这些疾病中观察到c-mpl表达降低。为了分析c-mpl表达下降的机制和造血干细胞致瘤性增殖的机制，我们创建了肿瘤细胞的cDNA表达文库，并使用逆转录病毒载体生成小鼠白介素-3（IL-3）-我们建立了一个将基因有效导入菌株 Ba/F3 的系统。利用这种基因转移系统，我们正在寻找避免肿瘤生长或细胞凋亡的基因，目前我们已经分离出一种促进造血因子非依赖性生长的基因。此外，使用IL-3/TPO依赖性人红白血病来源细胞系F-36P-mpl分析了白介素3(IL-3)和血小板生成素(TPO)依赖性增殖机制。 Ras 和 START5 参与 IL-3 和 TPO 诱导的增殖。分析ras和STAT5介导的增殖反应与细胞周期调节因子的关系表明，ras和STAT5诱导cyclin D1转录并促进细胞增殖。