受容体からの分化と腫瘍化のシグナル

来自受体的分化和致瘤信号

基本信息

批准号：
12215080
负责人：
金倉譲
金额：
$ 67.2万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカイン受容体下流に存在する新規抗アポトージス分子Anamorsin(AM)についての解析を行った。AM欠損マウスは胎生致死で、肝臓、脾臓の造血組織が萎縮し、著明な貧血を呈した。AM欠損胎児肝において、造血幹/前駆細胞や未熟赤芽球分画の絶対数は減少していなかったが、分化に伴い造血細胞のアポトーシス亢進により、二次造血が障害され造血不全をきたすと考えられた。造血器腫瘍細胞におけるAMの発現について、組織レベルでの蛋白発現を調べると、白血病やリンパ腫の一部に高発現していることが明らかとなった。また、NotchやHOXB4は造血幹細胞の増幅に関与していることが知られている。Notch 1やHOXB4によりc-mycの転写の亢進が認められ発現が誘導されたことから、c-mycを造血幹細胞に導入し造血幹細胞への効果を検討した。c-mycにより造血幹細胞のコロニー形成能が増加し、放射線照射マウスに移植すると造血再構築能が上昇していた。また、造血幹細胞の自己複製過程においてPBX1はHOXB4の活性を負に制御している。そこで、内因性のHOX/PBX1複合体の活性を変化させ得るPBX1との結合領域部分のHOXタンパクのdecoyペプチドを設計、合成し、ヒト臍帯血造血幹細胞に導入し造血幹細胞の自己複製能や多分化能に及ぼす影響について検討を行なった。その結果、HOXタンパクのdecoyペプチドは、細胞周期制御因子の発現調節を介して造血幹細胞の自己複製を亢進させた。

对位于细胞因子受体下游的新型抗凋亡分子阿那莫辛 (AM) 进行了分析。 AM缺陷小鼠胚胎死亡，肝脏和脾脏造血组织萎缩，并表现出明显的贫血。尽管AM缺陷的胎儿肝脏中造血干/祖细胞和未成熟成红细胞分数的绝对数量没有减少，但由于分化过程中造血细胞凋亡增加，二次造血受到损害，导致造血衰竭。对造血肿瘤细胞组织水平的蛋白质表达的检查表明，AM 在一些白血病和淋巴瘤中高表达。此外，已知Notch和HOXB4参与造血干细胞的扩增。由于Notch 1和HOXB4增强了c-myc的转录并诱导表达，因此我们将c-myc引入造血干细胞并检查其对造血干细胞的影响。 c-myc增加了造血干细胞的集落形成能力，当移植到受辐射的小鼠体内时，造血重塑能力增加。此外，PBX1在造血干细胞的自我更新过程中负向调节HOXB4活性。因此，我们设计并合成了HOX蛋白与PBX1结合区域的诱饵肽，该诱饵肽可以改变内源性HOX/PBX1复合物的活性，并将其引入人脐带血造血干细胞中，研究其对效价的影响。。结果，HOX蛋白的诱饵肽通过调节细胞周期调节因子的表达来增强造血干细胞的自我更新。