脳神経系の分子レベルでの機能解明を目指す精密有機合成化学的アプローチ

一种精密有机合成化学方法，旨在在分子水平上阐明大脑和神经系统的功能

基本信息

批准号：
11170243
负责人：
岩渕好治
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

1996年にミクロネシア産海綿(Dysidea herbacea)から単離された新規異常アミノ酸、Dysiherbaine(DH)は、これまで知られるなかで最も強力な神経興奮毒性を示し、その特異な構造と機能の相関に関する知見は、グルタミン酸受容体サブタイプの分類やその脳内における分布と脳疾患との関連性、グルタミン酸受容体のアンタゴニストの分子設計など、神経薬理学の分野で今後幅広く活用されることが期待される。我々は、DHの合成研究の途上で、DHの構造的特徴を含む天然物Lycoperdic Acid(LA)を文献上に見いだし、このものをDHの特異性評価の格好の対照化合物と位置付け、種々のLA誘導体の活性評価を通じてDHの特異な生物活性発現の構造的要因の特定を目指した。LAは1978年、ヨーロッパ産のキノコ(Lycoperdon perlatum)から単離されたアミノ酸であり、その化学構造からグルタミン酸様のアゴニスト活性を示すことが予想されるが、薬理学的な性質は全く知られておらず、この点も興味が持たれた。リガンド結合実験の結果、(1)DHおよびLAはカイニン酸型サブタイプ選択的リガンドであり、(2)その結合活性は4位立体化学および環状構造が決定的な因子となっていることが判明した。また、DH,LAとdeoxo-LAとの活性比較から、(3)7位周辺の極性基がリガンド結合活性に極めて重要な役割を果たしていることが示唆された。現在、これらの個体レベルでの活性評価の準備を進めている。

Dysiherbaine (DH), a novel abnormal amino acid isolated from the micronesian sponge (Dysidea herbacea) in 1996, is the most powerful neuroexcitotoxicity known to date, and it is expected that knowledge on the correlation of its unique structure and function will be widely used in the field of neuropharmacology, including classification of glutamate receptor subtypes, their distribution in the brain and its与脑疾病的关系和谷氨酸受体拮抗剂的分子设计。在DH的合成研究期间，我们发现包含DH的结构特征的天然产物番茄酸（LA）将其定位为DH特异性评估的出色控制化合物，旨在通过各种LA衍生物的活性评估来识别DH表达DH的结构因素。 LA是1978年从欧洲蘑菇（Lycoperdon Perlatum）中分离出来的氨基酸，其化学结构有望表现出类似谷氨酸的激动剂活性，但其药理特性却一无所知，这一点也引起了人们的关注。配体结合实验表明，（1）DH和LA是海关酸型亚型选择性配体，并且（2）它们的结合活性对于其位置4立体化学和环状结构至关重要。此外，对DH，LA和Deoxo-LA活性的比较表明，（3）周围7周围的极性基团在配体结合活性中起着极为重要的作用。当前，正在为这些个人级别的活动评估做准备。