キラルアダマンタンアミン類の合成に基づくグルタミン酸受容体機能解明ツールの創製

基于手性金刚烷胺的合成创建阐明谷氨酸受体功能的工具

基本信息

批准号：
17035010
负责人：
岩渕好治
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

当研究室で独自に開発したアダマンタン核不斉修飾法の展開を機軸とし、特異なグルタミン酸受容体作動性を示すアダマンタンアミン類をモチーフとして薬理活性発現が期待される含窒素アダマンタン誘導体を種々合成した。そして、それらの神経薬理学的評価法に基づく構造-活性相関情報を獲得するとともに分子設計へとフィードバックさせて、グルタミン酸受容体機能解明に資する分子ツールの創製を目指した。先ず、アダマンタンジオールから1工程で得られるビシクロ[3.3.2]ノナノンを起点として、光学活性アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類、およびアザアダマンタンに到る基本合成経路を確立した。また、ビシクロ[3.3.2]ノナノン型化合物からの多様なアダマンタンアミン誘導体の合成を可能とするLewis酸触媒Olah型環化手法を確立することができた。新規に合成したアダマンタン誘導体について、電気生理学的手法を用いてその神経薬理学的評価を行りたところ、アダマンタンアミノ酸Ad001がラット海馬C1領域における長期増強現象を強く抑制することを見出した。本化合物の活性は抗アルツハイマー薬として臨床で用いられているメマンチンを凌駕するものであった。これまでの検討の結果、Ad001はAMPA型グルタミン酸受容体には殆ど作用を及ぼさない一方、NMDA型グルタミン酸受容体に結合してアンタゴニスト活性を発現することが強く示唆されている。現在、Ad001の立体異性体を種々合成して、構造活性相関に関する情報収集を行っている。

基于在我们的实验室中独立开发的Adamantane核非对称方法的发展，已经合成了各种含氮的阿甘坦衍生物，使用的阿甘坦胺以表现为独特的谷氨酸受体激动剂作为基序，预计会产生药理学活性。目的是创建一种分子工具，该工具将通过这些神经药理评估方法获得结构 - 活性关系信息，从而有助于阐明谷氨酸受体的功能，并将其馈入分子设计。首先，从Bicyclo [3.3.2]非Anonone开始建立了一条基本的合成途径，该途径从Adamantanediol中获得了一步，从而导致光学活跃的Adamantane氨基酸，Adamantane胺和Azaadamantane。此外，还可以建立刘易斯酸催化的OLAH型环化方法，该方法能够从Bicyclo [3.3.2]非Anonone化合物中合成各种Adamantane胺衍生物。当使用电生理技术评估新合成的阿甘坦衍生物时，我们发现阿甘坦氨基酸AD001强烈抑制了大鼠海马C1区域的长期增强现象。这种化合物的活性超过美金刚，在临床上用作抗阿尔茨海默氏症药物。先前的研究强烈表明，AD001对AMPA型谷氨酸受体的影响很小，但也与NMDA型谷氨酸受体结合并表达拮抗剂活性。目前，合成了AD001的各种立体异构体以收集有关结构活动关系的信息。