アダマンタンアミン類の精密構造修飾に基づく高特異的イオンチャネルブロック薬の創製

基于金刚烷胺的精确结构修饰创建高特异性离子通道阻断药物

基本信息

批准号：
17659028
负责人：
岩渕好治
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までの研究から、アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類が中枢神経グルタミン酸受容体に対してアンタゴニストおよびアゴニスト活性を惹起することを明らかとした。そこで、本年度はリード化合物としているad001の構造活性相関研究を行うとともに多様なアダマンタン誘導体の中枢神経活性評価を行った。海馬CaMキナーゼII活性を指標とした神経薬理活性評価法の確立これまで行ってきた電気生理学的手法は詳細な薬理活性評価を可能とするが、煩雑な操作を要するため多数の化合物の迅速な評価は困難であった。そこで、多様なアダマンタン誘導体の簡便な薬理活性評価法を確立するため検討を行った結果、海馬CaMキナーゼII活性を指標とした方法を確立できた。本法で得た結果は電気生理学的手法で得た結果と良い相関を示した。アタマンタン誘導体中枢神経活性化合物の探索上記薬効評価法を用いて、新たに合成した約40種類のアダマンタン誘導体の活性評価を行った。その結果、中枢神経活性を有する約10種類のアダマンタン誘導体を獲得した。リード化合物ad001の構造活性相関NMDA受容体アンタゴニスト活性を有するad001のα-アミノ酸部、2つの水酸基が、このものの活性に及ぼす影響を調べる目的で、アミノ酸部の立体化学逆のR配置の誘導体、2つの水酸基をもたないアミノ酸、5位の水酸基を持たないアミノ酸をそれぞれ合成し、薬理活性評価を行った。その結果、アミノ酸部がR配置のアダマンタンアミノ酸はより強い抑制活性を示し、2つの水酸基の有無も活性発現に必須であることが明らかとなった。本年度の研究においてad001の構造のわずかな違いが活性発現に大きく影響することがわか明らかとなった。

截至去年的研究表明，金刚烷氨基酸和金刚烷胺可诱导中枢神经谷氨酸受体的拮抗和激动活性。因此，今年我们对先导化合物ad001进行了构效关系研究，评价了多种金刚烷衍生物的中枢神经系统活性。建立以海马 CaM 激酶 II 活性为指标的神经药理活性评价方法迄今为止使用的电生理学方法可以详细评价药理活性，但操作复杂，难以快速评价大量化合物很困难。因此，我们进行了研究，以建立一种简单的方法来评价各种金刚烷衍生物的药理活性，结果，我们能够建立以海马CaM激酶II活性为指标的方法。用该方法获得的结果与电生理方法获得的结果显示出良好的相关性。寻找具有中枢神经系统活性的金刚烷衍生物采用上述药效评价方法对约40种新合成的金刚烷衍生物的活性进行了评价。结果，我们获得了大约10种具有中枢神经系统活性的金刚烷衍生物。先导化合物ad001的构效关系为了研究α-氨基酸部分和两个羟基对具有NMDA受体拮抗剂活性的ad001活性的影响，我们构建了一种具有立体化学反转R构型的衍生物。氨基酸部分，2 合成了5位不具有羟基的氨基酸和5位不具有羟基的氨基酸，并评价了它们的药理活性。结果表明，具有R构型氨基酸部分的金刚烷氨基酸表现出更强的抑制活性，并且两个羟基的存在或不存在对于活性的表达也至关重要。在今年的研究中，已经清楚的是，ad001结构的微小差异对其活性的表达有很大影响。