アダマンタンアミン類の精密構造修飾に基づく高特異的イオンチャネルブロック薬の創製

基于金刚烷胺的精确结构修饰创建高特异性离子通道阻断药物

基本信息

批准号：
17659028
负责人：
岩渕好治
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までの研究から、アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類が中枢神経グルタミン酸受容体に対してアンタゴニストおよびアゴニスト活性を惹起することを明らかとした。そこで、本年度はリード化合物としているad001の構造活性相関研究を行うとともに多様なアダマンタン誘導体の中枢神経活性評価を行った。海馬CaMキナーゼII活性を指標とした神経薬理活性評価法の確立これまで行ってきた電気生理学的手法は詳細な薬理活性評価を可能とするが、煩雑な操作を要するため多数の化合物の迅速な評価は困難であった。そこで、多様なアダマンタン誘導体の簡便な薬理活性評価法を確立するため検討を行った結果、海馬CaMキナーゼII活性を指標とした方法を確立できた。本法で得た結果は電気生理学的手法で得た結果と良い相関を示した。アタマンタン誘導体中枢神経活性化合物の探索上記薬効評価法を用いて、新たに合成した約40種類のアダマンタン誘導体の活性評価を行った。その結果、中枢神経活性を有する約10種類のアダマンタン誘導体を獲得した。リード化合物ad001の構造活性相関NMDA受容体アンタゴニスト活性を有するad001のα-アミノ酸部、2つの水酸基が、このものの活性に及ぼす影響を調べる目的で、アミノ酸部の立体化学逆のR配置の誘導体、2つの水酸基をもたないアミノ酸、5位の水酸基を持たないアミノ酸をそれぞれ合成し、薬理活性評価を行った。その結果、アミノ酸部がR配置のアダマンタンアミノ酸はより強い抑制活性を示し、2つの水酸基の有無も活性発現に必須であることが明らかとなった。本年度の研究においてad001の構造のわずかな違いが活性発現に大きく影響することがわか明らかとなった。

直到去年的研究表明，阿甘坦氨基酸和阿甘坦胺会诱导拮抗剂和针对中枢神经谷氨酸受体的激动剂活性。因此，今年，我们对AD001进行了结构活性关系研究，该研究是铅化合物的，并评估了各种金刚烷衍生物的中枢神经系统活性。建立一种使用海马CAM激酶II活性评估神经药物活性的方法，作为指标，我们到目前为止使用的电生理方法允许进行详细的药理活性评估，但是由于操作的复杂性，对许多化合物的快速评估很困难。因此，我们研究了一种简单的方法来评估各种阿甘坦衍生物的药理活性，因此，我们能够使用海马CAM激酶II活性作为指数建立一种方法。使用该方法获得的结果显示与用电生理方法获得的结果良好相关。评估使用上述药物疗效评估方法搜索氨基烷衍生物中心神经活性化合物，评估了大约40种新合成的Adamantane衍生物的活性。结果，获得了大约10种具有中枢神经系统活性的阿甘烷衍生物。 Structure-Activity Relationship of the lead compound ad001 To investigate the effect of the α-amino acid part and two hydroxyl groups of ad001, which has NMDA receptor antagonist activity, on the activity of this product, we synthesized a derivative with the stereochemical inverse R configuration of the amino acid part, an amino acid that does not have two hydroxyl groups, and an amino acid that does not have a位置5处的羟基，并评估了药理学活性。结果，据表明，氨基酸部分的R-构象中的阿甘坦氨基酸表现出更强的抑制活性，并且存在或不存在两个羟基对于活性表达也是必不可少的。在今年的研究中，据表明，AD001结构的微小差异对活性表达有显着影响。