中枢神経細胞死における内因性活性酸素産生物質の役割

内源性活性氧在中枢神经细胞死亡中的作用

• 批准号: 10771282
• 负责人: 香月 博志
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771282/
• 关键词: 内因性神経毒; 3-ヒドロキシキヌレニン; キサンチン酸化酵素; 過酸化水素; 興奮毒性; ドパミンニューロン; 神経細胞死; 活性酸素; アポトーシス; アミノ酸輸送; ヨード酢酸; エネルギー代謝

中枢神経変性疾患において特定の脳部位の神経細胞が変性・脱落を起こす原因の一つとして、内因性の神経毒性物質が脳内に高レベルで蓄積することが引き金となるケースが考えられる。申請者はトリプトファンの代謝過程で生成する3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK)が培養線条体神経細胞に対して非常に低濃度で神経毒性を発揮することを報告した。本年度は3-HKの毒性発現におけるキサンチン酸化酵素の関与、および3-HKのNーmethyl-D-aspartate(NMDA)興奮毒性に対する影響について検討を行った。1.キサンチン酸化酵素の活性化を抑制するアプロチニン(セリンプロテアーゼ阻害薬)の作用について検討したところ、アプロチニンの同時適用によって培養線条体神経細胞に対する3-HKの毒性は顕著に抑制された。また無細胞系の溶液状態において3-HKが自動酸化によって過酸化水素を発生することを見い出した。この過酸化水素の発生速度は、キサンチン酸化酵素およびスーパーオキシドジスムターゼの添加によって増大したことから、細胞内においてはこれらの酵素が3-HKの自動酸化促進および毒性の発現に関与することが示唆された。2.切片培養を用いて中脳黒質ドパミンニューロンの生存に対する3-HKの影響を調べたところ、3-HK(3-10μM)はそれ自身ではドパミンニューロンに対して顕著な毒性を示さなかったが、NMDAと共添加すると興奮性神経毒性を増強する傾向が認められた。以上の結果は、3-HKが中枢神経変性疾患における病態形成に関与する可能性を支持し、また3-HKの毒性発現メカニズムの一端を明らかにした点で有意義な知見である。

当内源性神经毒性物质积聚在大脑中的高水平时，中枢神经系统变性的变性和神经元的变性和脱落的原因之一是触发因素。申请人报道说，在色氨酸代谢过程中产生的3-羟基基硝酸（3-hk）在对培养的纹状体神经元的浓度非常低的浓度下施加神经毒性。今年，我们研究了黄素氧化酶参与3-HK的毒性以及3-HK对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）兴奋性毒性毒性的影响。 1。当我们研究抑制黄褐素氧化酶激活的抑素蛋白蛋白（丝氨酸蛋白酶抑制剂）的作用时，同时施用了抑素蛋白蛋白会显着抑制3-HK对培养的纹状体神经细胞的毒性。还发现3-HK通过在无细胞溶液状态下自氧化产生过氧化氢。通过添加黄嘌呤氧化酶和超氧化物歧化酶来提高过氧化氢的产生速率，这表明这些酶参与细胞中3-HK的促氧化和毒性。 2。当我们使用截面培养物研究3-HK对室内脑斑nigra多巴胺神经元存活的影响时，3-HK（3-10μM）本身没有显示出对多巴胺神经元的显着毒性，但发现与NMDA相同的NMDA倾向于增强兴奋性兴奋性神经毒性。以上结果支持3-HK可能与中枢神经系统退行性疾病形成的病理形成的可能性，并且有意义，因为它也揭示了一种表达3-HK毒性的机制。

项目成果

Izumi,Y.et al.: "Oxygen deprivation produces delayed inhibition of long-term potentiation by activation of NMDA receptors and nitric oxide synthase." J.Cereb.Blood Flow Metab.18・1. 97-108 (1998)

Izumi, Y. 等人：“缺氧通过 NMDA 受体和一氧化氮合酶的激活产生长期增强的延迟抑制。”J.Cereb.Blood Flow Metab.18·1 (1998)。

Katsuki,H.et al.: "A potential role of Ras-mediated signal transduction for the enhancement of depolarization-induced Ca^<2+> responses in hippocampal neurons bybasic fibroblast growth factor." Dev.Brain Res.111・2. 169-176 (1998)

Katsuki, H. 等人：“Ras 介导的信号转导对于通过碱性成纤维细胞生长因子增强海马神经元去极化诱导的 Ca^2+ 反应的潜在作用。” 169-176 (1998)

Okuda,S.et al.: "3-Hydroxykynurenine,an endogenous oxidative stress generator,causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity." J.Neurochem.70・1. 299-307 (1998)

Okuda, S. 等人：“3-Hydroxykynurenine 是一种内源性氧化应激发生器，可导致具有凋亡特征和区域选择性的神经元细胞死亡。”J.Neurochem.70·1 (1998)。

香月博志 他: "リガンド受容体チャネル"現代医療31巻4号・イオンチャネルと疾患、現代医療社. 7 (1999)

Hiroshi Kazuki 等：“配体受体通道”Gendai Iyaku Vol. 31 No. 4，离子通道和疾病，Gendai Iyakusha 7 (1999)。

Ibi,M.et al.: "Depletion of intracellular glutathione increases suceptibility to nitric oxide in mesencephalic dopamine neurons"J.Neurochem.. 73・4. 1696-1703 (1999)

Ibi, M. 等人：“细胞内谷胱甘肽的消耗增加了中脑多巴胺神经元对一氧化氮的敏感性”J.Neurochem.. 73・4 (1999)。