炎症性応答に伴うグリア-ニューロン相互作用の選択的ニューロン死誘発における役割

神经胶质-神经元相互作用在炎症反应期间诱导选择性神经元死亡中的作用

基本信息

批准号：
14771279
负责人：
香月博志
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

中枢神経変性疾患において特定の表現型のニューロンが選択的に変性・脱落を起こす機序について、特にグリア細胞の活性化と液性因子の遊離などを伴う炎症性応答がニューロンの生死に及ぼす影響に着目し、培養脳組織切片を用いて以下の検討を行った。(1)前年度の検討の結果、リポ多糖によるグリア細胞の活性化後に見られる中脳ドパミンニューロンの変性には誘導型NO合成酵素によるNO産生増大が重要であることが示されたので、NOによる細胞障害の機序についてさらに検討した。NADPH oxidase阻害薬などの作用を検討した結果、NOによるドパミンニューロンの障害にはペルオキシ亜硝酸の生成を介する経路の寄与は小さいことが示唆された。一方で、NOによるチロシンのニトロ化反応に着目し、ニトロチロシンの適用がドパミンニューロンの顕著な脱落を誘導することを見出した。この毒性は中性アミノ酸トランスポータを介したニトロチロシンの細胞内への取り込みに依存しており、また抗酸化剤の適用によって抑制されたことから活性酸素種の産生を介するものであることが明らかになった。(2)ナルコレプシーと深い関係のある視床下部オレキシンニューロンの変性機序について検討した。グリア細胞によって産生されることの知られるキノリン酸の適用にようて誘発される選択的なオレキシンニューロンの脱落は、poly(ADP)polymerase阻害薬によって抑制された。NO合成酵素阻害薬やカスパーゼ阻害薬には有意な保護効果が認められなかった。また、NMDA受容体刺激と同時に代謝型グルタミン酸受容体を刺激すると、興奮毒性のオレキシンニューロンに対する選択性が消失することが判明し、NMDA受容体に選択的に作用するキノリン酸がナルコレプシーに見られる病理像の形成に寄与している可能性がさらに支持された。

使用培养的脑组织培养的脑组织切片检查了特定表型的神经元选择性地变性和中枢神经系统退化性疾病中的神经元，重点关注炎症反应的影响（包括神经胶质细胞激活和炎症性因素的释放，包括神经胶质细胞激活和炎症性因素的释放）的机制。（1）由于上一年的调查，表明诱导诱导的NO合酶不产生NO的产生对于通过脂多糖激活神经胶细胞后观察到的中脑多巴胺神经元的变性很重要，脂多糖是通过脂多糖激活，这是无诱导的细胞毒性的机制。 NADPH氧化酶抑制剂和其他药物的作用表明，通过过氧亚硝酸盐产生的途径对NO引起的多巴胺神经元的损害很小。另一方面，我们专注于NO的酪氨酸硝化作用，发现硝基酪氨酸的应用会诱导多巴胺神经元的大量脱落。这种毒性取决于中性氨基酸转运蛋白的细胞内吸收，并被抗氧化剂的施用抑制，这表明它是由活性氧的产生介导的。（2）我们研究了与发作性疾病密切相关的下丘脑Orexin神经元变性的机制。通过聚（ADP）聚合酶抑制剂抑制了由Quinophate施用已知由神经胶质细胞产生的奎诺磷酸盐诱导的选择性的OREXIN神经元脱落。没有合成酶抑制剂或caspase抑制剂的明显保护作用。此外，与NMDA受体的刺激同时刺激代谢性谷氨酸受体会导致兴奋性奥列甲蛋白神经元吸收，进一步支持在NMDA受体上选择性起作用的喹磷酸盐的可能性，从而有助于在narcolepsys中看到的病理图像形成。