発がん過程におけるM期分裂異常招来の分子機構研究

M期异常癌变的分子机制研究

基本信息

批准号：
11138236
负责人：
達家雅明
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138236/
关键词：
M期有系分裂 AIM-1 STK15 大腸がん染色体デュークス分類キナーゼ

项目摘要

我々は動物細胞の染色体分配過程に深く関与するセリン/スレオニン残基をリン酸化するAキナーゼの新しいサブファミリーを独自に発見した。このキナーゼ群の内で、動物細胞において最も解析の進んでいるAIM-1とその類縁キナーゼSTK15(AIM-2に同じ)におけるヒトがんとの関連について研究し、以下の諸点を明らかにした。1.AIM-1とSTK15は大腸がんを含む種々の培養ヒトがん細胞における試験管内での高発現のみならず、ヒト大腸がんの発症過程においてもmRNAレベルならびに蛋白レベルでの高発現が観察された。2.高発現の機構はAIM-1とSTK15で異なり、AIM-1では転写レベルの亢進が起こっており、遺伝子量の変動は観察されなかった。一方、STK15では転写レベルでの発現亢進に傾向のあるものの、AIM-1のように顕著では無く、遺伝子増幅が高発現の例で認められた。3.大腸がんのデュークス分類による悪性度と高発現の相関性はAIM-1で認められ、悪性度が増すにつれてAIM-1は発現レベルが高くなる傾向にあった。一方、STK15は悪性度と発現量とのはっきりとした相関性は認められなかった。4.大腸癌細胞株でCIN(染色体不安定性表現型)を示す細胞とMIN(マイクロサテライトDNA不安定性表現型)を示す細胞とに分類出来るが、CIN細胞においてSTK15が高発現傾向にあった。AIM-1にはCIN細胞とMIN細胞との間で、高発現のレベルに有意な差は無かった。AIM-1とSTK15は構造的に類縁であるM期キナーゼであるが、両者のM期進行過程での役割は異なっていることが我々の研究から明らかとなっている。ここで観察した高発現の機構の相違や、発がん過程における高発現の時期の違いなどから考えて、発がんに対して2つの遺伝子は同じ作用点で効果を発揮しているのではなく、互いに相加的あるいは相乗的に作用している可能性を強く示唆する。

我们独特地发现了一个新的 A 激酶亚家族，可磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基，这些残基深深参与动物细胞中的染色体分离过程。在这组激酶中，我们研究了在动物细胞中分析得最充分的AIM-1及其相关激酶STK15（与AIM-2相同）与人类癌症之间的关系，并阐明了以下几点。 1.AIM-1和STK15不仅在体外培养的包括结直肠癌在内的多种人类癌细胞中高表达，而且在观察到的人类结直肠癌的发生过程中mRNA和蛋白质水平上也高表达。 2. AIM-1和STK15高表达的机制不同，AIM-1中转录水平增加，但基因量没有变化。另一方面，STK15虽然在转录水平上有表达增加的趋势，但不如AIM-1那么明显，在高表达的情况下观察到基因扩增。 3、Duke分级的结直肠癌恶性程度与AIM-1的高表达存在相关性，且随着恶性程度的增加，AIM-1的表达水平呈升高趋势。另一方面，没有观察到恶性肿瘤与 STK15 表达水平之间存在明显的相关性。 4.结直肠癌细胞系可分为CIN（染色体不稳定表型）细胞和MIN（微卫星DNA不稳定表型）细胞，STK15在CIN细胞中倾向于高表达。 CIN细胞和MIN细胞之间AIM-1的高表达水平无显着差异。尽管AIM-1和STK15在结构上是相关的M期激酶，但我们的研究表明它们在M期进展过程中的作用是不同的。考虑到这里观察到的高表达机制的差异以及致癌过程中高表达时机的差异，这两个基因并不是在同一作用位点发挥致癌作用，而是相互相互作用。这强烈表明它们可能起到相加或协同作用。