非結合性相互作用を有する新規分子の合成とその医薬品リード化合物開発への応用

具有非键相互作用的新分子的合成及其在药物先导化合物开发中的应用

基本信息

批准号：
10169247
负责人：
長尾善光
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血圧降下剤開発の共同研究過程で、各種アシルイミノチアジアゾリン誘導体を合成しアンジオテンシンII(AII)受容体拮抗活性テストに付したところ強力な拮抗作用を示す新規化合物の合成開発に成功した。多数の合成化合物のなかから3種の結晶化合物をX線結晶解析に供したところ、全ての化合物において分子内非結合性S・・・O相互作用の存在が示唆される知見が得られた。更に簡単な4種のモデル化合物を合成しX線結晶解析に付したところ、同様に非結合性S・・・O相互作用の存在が示唆された。そこで、ab initio MO計算にて詳細に検討したところ、S・・・O相互作用を示すアシル基の回転異性体が最も安定であることが明らかとなった。硫黄原子を酸素原子に変えたアシルイミノオキサジアゾリン誘導体のAII受容体拮抗活性は低下していることも明らかとなった。この様な非結合性S・・・O相互作用は多数の医薬品リード化合物分子内に存在することが期待された。われわれは独自に合成したキラルなチオジグリコール酸モノアミドスルホキシド体分子内においてスピロ型のS・・・O相互作用の存在をそのX線結晶解析によって明らかにした。更に、ヒドラジン水和物とアリルブロミドを原料とするメルカプトビシクロトリアゾリウムクロリド体の実用的合成を共同研究下に達成し、その1β-メチルカルバペネム骨格への導入により強力抗菌剤ビアペネムの合成法を確立した。ビアペネムのX線結晶解析、^1H-及び^<13>C-NMR分析、重水素化実験等から、ビアペネム分子内にS・・・O非結合性相互作用やCH・・・O水素結合の存在を明らかにした。ジフェン酸のチアゾリジン-2-チオンジアミド体のX線結晶解析と^1H-NMR分析から、CH・・・π相互作用の存在を証明することに成功した。

在联合研究开发抗高血压药物的过程中，我们合成了多种酰基亚氨基噻二唑啉衍生物，并测试了它们对血管紧张素II（AII）受体的拮抗活性，并成功开发了一种具有强拮抗活性的新化合物。当对大量合成化合物中的三种结晶化合物进行 X 射线晶体学分析时，结果表明所有化合物中都存在分子内非键 S...O 相互作用。当合成四种更简单的模型化合物并进行 X 射线晶体分析时，类似地表明存在非键合 S...O 相互作用。因此，使用从头开始MO计算的详细研究表明，表现出S...O相互作用的酰基旋转异构体是最稳定的。还揭示了其中硫原子被氧原子取代的酰基亚氨基恶二唑啉衍生物的AII受体拮抗活性降低。这种非键合的SO...O相互作用预计存在于许多药物先导化合物分子中。我们利用 X 射线晶体学独立合成了手性硫代二乙醇酸单酰胺亚砜分子，揭示了螺型 S...O 相互作用的存在。此外，我们以水合肼和烯丙基溴为原料实现了氯化巯基双环三唑的实用合成，并将其引入到1β-甲基碳青霉烯骨架中，建立了强效抗菌剂比阿培南的合成方法。比阿培南的X射线晶体分析、^ 1 H-和^ 13 C-NMR分析、氘化实验等表明比阿培南内部存在S...O非键相互作用和CH...O氢键分子揭示了它的存在。我们通过联苯酸噻唑烷-2-硫代二酰胺的X射线晶体学和^1H-NMR分析，成功证明了CH...π相互作用的存在。