生体模倣反応や特異物性を分子設計の基盤とするカテプシン類阻害剤の合成開発

利用仿生反应和特定物理性质作为分子设计的基础来合成开发组织蛋白酶抑制剂

• 批准号: 09273244
• 负责人: 長尾 善光
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273244/
• 关键词: カテプシン; 酵素阻害剤; SH酵素; 反応カスケード; ピロリノン; アレニルエステル; 非結合性相互作用; X線結晶解析

筆者らはα-アルキニルマロン酸ジエチルエステル体が酵素によりあるいは非酵素的に加水分解・脱炭酸反応を経由して共役アレニルエステル体に誘導されることを期待し、パパインタイプのSH酵素カテプシンB、Lの特異的阻害剤の開発を試みた。デザイン合成した各種α-アルキニルマロン酸ジエチルエテル体はアルカリ加水分解条件下に期待通りのカスケード様反応が極めて容易に進行することが明らかとなった。認識部位としてL-Pro-L-Ileが結合しているカスケード様反応生成物であるピロリノン誘導体は人肝臓カテプシンBを特異的かつ強力に阻害した。筆者らは最近S・・・X(X=N,O,S,ハロゲン)、CH・・・π、CH・・・O相互作用を有する分子の合成開発及びその証明と生物活性への寄与ならびに応用研究に興味をいだいている。3つのアンジオテンシンII受容体拮抗作用物質のX線結晶解析を行ったところ全ての化合物においてS・・・O close contact(2.542-2.610Å)が観察された。S・・・O相互作用の安定性は簡単なモデル化合物を合成し、それらのX線結晶解析と種々のレベルでのab initio MO計算によって証明した。現在この様な相互作用を有する分子のカテプシン類阻害剤開発への応用研究を展開している。

希望作者通过酶或非酶反应诱导α-烷基甲酸酯二乙酯酯体诱导甲烯基体体，并引起艾烯基酯体。 L.设计和合成的α-氨基氨基甲酸二乙酯体已显示出在碱性水解条件下，预期的预期级联反应非常容易。 Pyrolinon衍生物是L-Pro-L-ile是识别位点的类似级联反应，它抑制了特定且强大的人肝组织蛋白酶B。最近，S ... x（x = n，o，s，卤素），ch ...π，ch ...应用研究。当对三种血管紧张素II受体拮抗物质进行X射线晶体分析时，在所有化合物中都观察到紧密接触（2.542-2.610Å）。 s ... o相互作用的稳定性是通过简单模型化合物合成的，并通过X -RAR晶体分析和各个级别的AB INLIO算MO计算证明。目前，我们正在开发有关与这种相互作用的组织蛋白酶抑制剂开发的应用研究。