硫黄原子を基盤とする非結合性相互作用の解明と新機能性分子の合成開発

阐明基于硫原子的非键相互作用并开发新功能分子的合成

基本信息

批准号：
11120239
负责人：
長尾善光
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は一連の新反応及び医薬品のリード化合物の開発研究過程で各種非結合性相互作用(S・・・O、π・・・π、CH・・・O、CH・・・π、双極子-双極子反発等)を見出し、それらの証明と応用研究を展開している。すなわち、血圧降下作用を有する新規なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する化合物及び1β-メチルカルバペネム抗生物質の分子内に非結合性S・・・O相互作用の存在をX線結晶解析にて確認した。また、医薬品分子内の非結合性S・・・O相互作用の安定性を簡単なモデル分子のab initio計算によって証明した。さらに回転・幾何・互変異性が可能なアシル(チオアシル)アミノチアジアゾール及びアシル(チオアシル)アミノオキサジアゾ-ルをX線結晶解析に付したところ両化合物群とも分子間水素結合による二重体構造で存在し、前者化合物では分子内非結合性S・・・OやS・・・S相互作用が確認され、後者化合物では前者とは全く異なる単純な分子内及び分子間のO・・・H水素結合が確認されるのみであった。各々対応する単純なモデル分子(単量体)のab initio計算によってアシルアミノチアゾールでは分子内非結合性S・・・O相互作用を有する異性体構造が最安定であり、アシルアミノオキサゾールでは分子内O・・・H水素結合を有する異性体構造が最安定であることを証明した。その分子内非結合性S・・・O相互作用の安定性は分子内O・・・H水素結合の安定性とエネルギー的に同程度であることも判明した。最近合成したビスチアゾール誘導体、ブロモナフチルチアゾール誘導体、フェニルプロペニルアミノチアジアゾ-ル誘導体のX線結晶解析を試みたところ、各々対応する分子内非結合性S・・・N、S・・・Br、S・・・π相互作用の存在が確認された。興味あることにDNAと分子間相互作用が期待されるトリスチアゾール誘導体は抗癌活性(in vitro)を示した。

在开发和研究一系列新反应和药物先导化合物的过程中，我们研究了各种非键相互作用（S...O、π...π、CH...O、CH...π、偶极子（偶极子排斥等），并且正在开发他们的证明和应用研究。换句话说，我们利用 X 射线晶体学证实了新型血管紧张素 II 受体拮抗化合物和具有抗高血压作用的 1β-甲基碳青霉烯类抗生素分子中存在非键合 S...O 相互作用。此外，通过对简单模型分子的从头计算证明了药物分子内非键合 S...O 相互作用的稳定性。此外，当对具有旋转、几何和互变异构作用的酰基（硫酰基）氨基噻二唑和酰基（硫酰基）氨基恶二唑进行X射线晶体分析时，两组化合物由于分子间氢键而以双链结构存在。然而，在前一种化合物中，证实了分子内非键合的S...O和S...S相互作用，而在后一种化合物中，观察到简单的分子内和分子间O...H氢键，这是完全不同的仅从前者得到证实。根据相应的简单模型分子（单体）的从头计算，对于酰氨基噻唑来说，具有分子内非键S...O相互作用的异构体结构是最稳定的，而对于酰氨基恶唑来说，分子内具有非键合S...O相互作用的异构体结构被证明是最稳定的。 O...H氢键是最稳定的。研究还发现，分子内非键 S...O 相互作用的稳定性在能量上与分子内 O...H 氢键的稳定性相当。当我们尝试对最近合成的双噻唑衍生物、溴萘基噻唑衍生物和苯基丙烯氨基噻二唑衍生物进行X射线晶体分析时，我们发现相应的分子内非键合S...N、S...Br、S...π的存在。相互作用被确认。有趣的是，预计与 DNA 具有分子间相互作用的三噻唑衍生物显示出抗癌活性（体外）。