イオウ原子の非結合性相互作用を機軸とする斬新な創薬メソドロジーの構築

构建以硫原子非键相互作用为中心的新型药物发现方法

基本信息

批准号：
16659030
负责人：
長尾善光
金额：
$ 1.86万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659030/
关键词：
非結合性相互作用創薬メソドロジーラベプラゾール X線結晶構造解析プロテアーゼ阻害剤不斉プンメラー反応チオリシスアルコリシス含イオウ常用医薬品官能基計算化学タンパク複合体結晶構造抗生物質メチシリン耐性菌

项目摘要

我々は、イオウ原子と各種ヘテロ原子(金属イオンも含む)との非結合性相互作用をニューファーマコフォアとする独創的な創薬研究概念を機軸として既に創薬メソドロジーの構築に関する種々の研究成果を報告している。平成17年度は、分子内非結合性S…X(X=O,N,S,ハロゲン,Znイオン)相互作用を基盤とする医薬品(候補)分子の評価、設計、新規合成法の開発について次ぎのような研究成果を挙げた。すなわち、抗潰瘍剤ラベプラゾールのプロドラッグとしての生体内反応機構に分子内非結合性S…N相互作用が関与していることを種々の結晶性誘導体のX線結晶構造解析及び生体模擬反応によって明らかにした。次いで、プロテアーゼ阻害剤の合成開発に有用なキラルな新規化合物の合成を、分子間及び分子内非結合性S…O相互作用を基盤とする斬新な高立体選択的不斉プンメラー反応によって達成した。その際、分子内非結合性S…O相互作用をキラルスルホキシド体のX線結晶構造解析によって明らかにし、キラルスルホキシド体とアミド系反応溶媒分子との分子間非結合性S…O相互作用をCold-Spray lonaization Mass Spectrometry(CSI-MS)分析によって明らかにした。さらに、リュウマチ性関節炎や喘息に関する急性及び慢性の炎症治療薬開発に有効とされているホスホジエステラーゼ(PDE4)阻害剤の探索を目指し、我々は光学活性フタラジノン誘導体の合成をメゾシクロヘキセンジカルボン酸無水物のキラルチアゾリジンチオンを用いる光学分割によって達成した。これに関連して、極く最近我々は新規なキラル二官能性スルホンアミド系触媒を開発し、画期的な各種メゾジカルボン酸無水物の触媒的高エナンチオ選択的チオリシス及びアルコリシスの開発に成功した。さらに、この酸・塩基二官能性スルホンアミド系触媒をジエチル亜鉛と反応させて合成した新規なキラル二官能性スルホンアミド亜鉛架橋型触媒と無水酢酸を活用して、メゾ2-Bocアミノ-2-アルキル-1,3-ジオール体の非酵素的エナンチオ選択的アセチル化反応の開発にも成功した。触媒と基質との非共有結合性相互作用の可能性は、CSI-MS分析によって証明した。

我们已经报道了基于原始药物发现研究概念构建药物发现方法学的各种研究成果，该概念利用硫原子和各种杂原子（包括金属离子）之间的非键相互作用作为新的药效基团。 2005年，我们专注于评估、设计和开发基于分子内非键合S...X（X=O、N、S、卤素、Zn离子）相互作用的药物（候选）分子的新合成方法。研究结果如下。换句话说，通过各种晶体衍生物的X射线晶体结构分析和仿生反应揭示，分子内非键合S...N相互作用参与了抗溃疡药物雷贝拉唑作为前药的体内反应机制。我做到了。接下来，我们利用基于分子间和分子内非键 S...O 相互作用的新型高度立体选择性不对称 Pummerer 反应，实现了可用于蛋白酶抑制剂合成开发的新手性化合物的合成。此时，我们通过手性亚砜的X射线晶体结构分析阐明了分子内非键合S...O相互作用，并研究了手性亚砜与酰胺之间的分子间非键合S...O相互作用。 -基于反应溶剂分子 -通过喷雾离子化质谱 (CSI-MS) 分析揭示。此外，为了寻找可有效开发与类风湿性关节炎和哮喘相关的急性和慢性炎症药物的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，我们使用手性内消旋环己烯二酸酐合成了光学活性二氮杂萘酮衍生物，这是通过光学拆分实现的。噻唑烷硫酮。对此，我们最近开发了一种新型手性双功能磺酰胺催化剂，并成功开发了各种内消旋二酸酐的创新催化高对映选择性硫解和醇解。此外，通过利用酸/碱双功能磺酰胺催化剂与二乙基锌和乙酸酐反应合成的新型手性双功能磺酰胺锌交联催化剂，我们还成功开发了非酶促对映选择性乙酰化反应1,3-烷基二醇的反应。 CSI-MS分析证明了催化剂和底物之间非共价相互作用的可能性。