炎症性腸疾患(IBD)発症と修復におけるIELの機能解明

阐明 IEL 在炎症性肠病 (IBD) 发生和修复中的功能

基本信息

批准号：
10167219
负责人：
石川博通
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

潰瘍性大腸炎やクローン病などのヒト炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease:IBD)の発症基盤に腸管免疫の異変、主として腸管T細胞の異常機能のあることが明らかにされている。昨今では各種サイトカインやT細胞抗原受容体(TCR)遺伝子欠損マウスが高頻度にヒトIBDに酷似した腸疾患を発症することが報告されている。腸管T細胞の大多数は一層の粘膜上皮細胞間に分布する腸管上皮細胞間T細胞(intestinal intraepithelial T lymphocyte:IEL)であるが、これらはいわゆる胸腺で発達分化して末梢リンパ組織に分布するT細胞とは異なっており、腸管粘膜局所で発達分化することが明らかにされている。TCR-α鎖欠損(α^<-/->)マウスはTC8-P鎖欠損(β^<-/->)マウスとは対照的にIBDを高頻度に発症するが、本研究によってα-l-マウスではIBD発症以前からγδ-IELのキラーT細胞活性やIFNγ産生能が異常に亢進することが明らかにされた。さらに腸内常在細菌の存在しない無菌のα^<-/->マウスにはIBD発症が見られないことから、腸内細菌がγδ-IELを活性化することがIBD発症の基盤と考えられる。すでにα^<-/->マウスにおけるIBD発症の責任細胞はTCR-ββホモダイマーを発現しTh_2タイプのサイトカインを産生するββT細胞であることが明らかにされていることから、γδT細胞の機能亢進によってββ細胞の活性化が引き起こされる可能がある。今後、α^<-/->マウスのγδ-IEL機能亢進に関与する腸内細菌の同定を目ざしたい。

有人揭示了肠道免疫异常存在于人类炎症性肠病（IBD）的基础上，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，并且主要发现肠道T细胞的异常功能。最近，据报道，缺乏各种细胞因子和T细胞抗原受体（TCR）基因的小鼠经常会出现与人IBD相似的肠道疾病。大多数肠道T细胞是分布在单层粘膜上皮细胞之间的肠上皮T淋巴细胞（IEL），但这些与在胸腺中分布并分布在外周淋巴组织中的粘膜上皮细胞之间，并且已显示出在局部肠道粘膜中的区分。与TCR-α-链缺乏（α^<-/ - >）小鼠相比，IBD的发展频率比TC8-P链缺乏症（β^<-/ - >）小鼠的发展频率更高，但是这项研究表明，α-L-小鼠揭示了杀手t-cell活性和IFNγ生产能力异常增强的γδ-EIL之前的IFNγ生产能力。此外，由于没有肠道细菌的无菌α^< - / - >小鼠，因此没有发现IBD的发作，因此认为IBD发育的基础是肠道细菌激活γδ-ELE。已经揭示了负责在α^< - / - >小鼠中发育IBD的细胞是表达TCR-ββ同型二聚体并产生Th_2型细胞因子的ββT细胞，因此γδT细胞的过度功能可以引起ββ细胞的激活。将来，我们想鉴定出α^< - / - >小鼠中参与高血糖γδ-EL的肠道细菌。