炎症性腸疾患(IBD)発症と修復におけるIELの機能解明

阐明 IEL 在炎症性肠病 (IBD) 发生和修复中的功能

基本信息

批准号：
10167219
负责人：
石川博通
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

潰瘍性大腸炎やクローン病などのヒト炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease:IBD)の発症基盤に腸管免疫の異変、主として腸管T細胞の異常機能のあることが明らかにされている。昨今では各種サイトカインやT細胞抗原受容体(TCR)遺伝子欠損マウスが高頻度にヒトIBDに酷似した腸疾患を発症することが報告されている。腸管T細胞の大多数は一層の粘膜上皮細胞間に分布する腸管上皮細胞間T細胞(intestinal intraepithelial T lymphocyte:IEL)であるが、これらはいわゆる胸腺で発達分化して末梢リンパ組織に分布するT細胞とは異なっており、腸管粘膜局所で発達分化することが明らかにされている。TCR-α鎖欠損(α^<-/->)マウスはTC8-P鎖欠損(β^<-/->)マウスとは対照的にIBDを高頻度に発症するが、本研究によってα-l-マウスではIBD発症以前からγδ-IELのキラーT細胞活性やIFNγ産生能が異常に亢進することが明らかにされた。さらに腸内常在細菌の存在しない無菌のα^<-/->マウスにはIBD発症が見られないことから、腸内細菌がγδ-IELを活性化することがIBD発症の基盤と考えられる。すでにα^<-/->マウスにおけるIBD発症の責任細胞はTCR-ββホモダイマーを発現しTh_2タイプのサイトカインを産生するββT細胞であることが明らかにされていることから、γδT細胞の機能亢進によってββ細胞の活性化が引き起こされる可能がある。今後、α^<-/->マウスのγδ-IEL機能亢進に関与する腸内細菌の同定を目ざしたい。

研究表明，溃疡性结肠炎、克罗恩病等人类炎症性肠病（IBD）的发病机制在于肠道免疫异常，主要是肠道T细胞功能异常。最近有报道称，缺乏多种细胞因子和 T 细胞抗原受体 (TCR) 基因的小鼠经常出现与人类 IBD 非常相似的肠道疾病。大多数肠T细胞是肠上皮T淋巴细胞（IEL），分布在单层粘膜上皮细胞之间，但这些T细胞在所谓的胸腺中发育和分化，并分布在外周淋巴组织中。已表明它们与细胞不同，并且在肠粘膜局部发育和分化。与 TC8-P 链缺陷 (β^<-/->) 小鼠相比，TCR-α 链缺陷 (α^<-/->) 小鼠经常出现 IBD；即使在 IBD 发病之前，γδ-IEL 的杀伤性 T 细胞活性和 IFNγ 产生能力也异常增强。此外，由于在没有常驻肠道细菌的无菌α^<-/->小鼠中未观察到IBD的发展，因此肠道细菌对γδ-IEL的激活被认为是IBD发展的基础。。已经揭示，引起α^-/-小鼠IBD发病的细胞是表达TCR-ββ同型二聚体并产生Th_2型细胞因子的ββT细胞，可能引起ββ细胞的激活。未来，我们希望鉴定出参与增强α^</-/->小鼠γδ-IEL功能的肠道细菌。