γδT細胞、主として腸管上皮細胞間γδT細胞の発達分化機構と生理的機能の解明

阐明γδT细胞（主要是肠上皮细胞之间）的发育分化机制和生理功能

• 批准号: 13226113
• 负责人: 石川 博通
• 金额: --
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226113/
• 关键词: 腸管上皮内T細胞(IEL); 胸腺外IEL発達分化; クリプトパッチ; 孤立リンパ小節(ILF); B細胞; 腸管上皮細胞(IEC); 腸内フローラ; 遺伝子改変マウス; 腸管上皮内T細胞(IEL); 胸腺外IEL発達分化; クリプトパッチ; 孤立リンパ小節(ILF); B細胞; 腸管上皮細胞(IEC); 腸内フローラ; 遺伝子改変マウス

γδ型T細胞抗原レセプター(γδ-TCR)を保持するγδT細胞はヒトやマウスの腸管上皮細胞層に多数分布することが明らかにされているにもかかわらず、通常のαβ-TCRを保持するαβT細胞と比較して、その発達分化機構や生体内生理的機能は良く分かっていない。マウス腸管上皮内T細胞(intestinal intraepithelial T lymphocytes ; IEL)はαβ-IELとγδ-IELで構成されるが、γδ-IELの大多数とαβ-IELの多くは胸腺を経由することなく、腸管粘膜に存在する新たなリンパ組織(cryptopatches ; CP)を経由して発達分化することを明らかにした。これらの課題を追究する過程で、マウス小腸粘膜に孤立リンパ小節(isolated lymphoid follicles ; ILF)を同定するとともにILFがパイエル板と発生時期が異なるにもかかわらず、IgA抗体応答誘導組織であることを確認した。さらに、成熟B細胞を欠損するμm^<-/->マウスの腸管上皮細胞(intestinal epithelial cells ; IEC)の新生/発達分化が著しく亢進することを見出した。B細胞欠損によってパイエル板を覆う上皮細胞層に分布するM細胞の発達分化が抑制されることはすでに報告されていたが、本研究成果によってB細胞欠損は逆に絨毛上皮細胞のターンオーバーを促進することが初めて提示された。M細胞に反し、絨毛上皮層に分布する杯細胞(goblet cells)の発達分化はB細胞欠損マウスでも正常であることも判明した。このB細胞欠損によるIEC新生/発達分化の亢進はμm^<-/->マウスに一定期間(7〜10日間)広域化学療法剤を投与することで通常マウスのIECターンオーバーと同程度になることも明らかとなった。すなわちB細胞(分泌型IgA抗体が最も考えられる)と腸内フローラ及びIEC三者間には密接な機能的連結が存在し、B細胞欠損によって引起される腸内フローラの質的・量的変異がIEC新生/発達分化の亢進を齎すと考えられる。これらの機序をフローラの菌種やB細胞(B-1 or B-2)レベルで追究することは腸管粘膜感染防御機構の特殊性解明に重要と考えられる。

尽管已经表明，带有γδ型T型T细胞抗原受体（γδ-TCR）的γδT细胞分布在人类和小鼠的肠上皮细胞层中，但与携带正常αβ-TCR的αβT细胞相比，其发育分化机制和体内生理功能并不充分。尽管小鼠脑内上皮内T淋巴细胞（IEL）由αβ-EIL和γδ-EIL组成，但发现大多数γδ-EIL和大多数αβ-EIL通过新淋巴组织（Cryptopatches）在肠道Mucosa中带来的新淋巴组织（加密型）而无需通过Thymus而产生。在追求这些问题时，在小鼠的粘膜中鉴定出了分离的淋巴卵泡（ILF），并确认ILF是一种诱导IgA抗体反应的组织，尽管ILF与Peyer的斑块不同。此外，我们发现在缺乏成熟B细胞的小鼠中，肠上皮细胞（IEC）的新生成/发育分化显着增加。据报道，B细胞缺乏症抑制了分布在覆盖Peyer斑块的上皮细胞层中的M细胞的发育分化，但是这项研究首次提出了B细胞缺乏症促进绒毛上皮细胞的营业率。还发现，与M细胞相反，分布在绒毛上皮层中的杯状细胞的发育分化在B细胞缺陷的小鼠中是正常的。还揭示了这种B细胞缺乏症增强IEC新生成/发育分化与在特定时间内施用至μm^< - / - >小鼠时，与正常小鼠相似（7-10天）。换句话说，B细胞（很可能是分泌的IgA抗体）与肠道菌群和IEC三方，以及由B细胞缺乏引起的肠道菌群中的定性和定量突变导致IEC新生成/发育差异的增加。人们认为，在植物群和B细胞（B-1或B-2）水平上追求这些机制对于阐明肠粘膜感染保护机制的特定性质很重要。