新規抗マラリア剤アルテミシニン及びアルカロイド類縁体の完全合成と作用機作の解明

新型抗疟药物青蒿素及生物碱类似物的全合成及其作用机制的阐明

• 批准号: 10166202
• 负责人: 井原 正隆
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10166202/
• 关键词: 抗マラリア剤; 選択毒性; ロダシアニン系色素; ミトコンドリア; アルテミシニン; ホモプロトベルベリン; イソキノリンアルカロイド; 熱帯熱マラリア原虫

新規抗マラリア剤の開発を目的として研究を行い、以下の成果を挙げることができた。(1) ロダシニアン系色素の抗マラリア活性:脂溶性非局在化カチオン性分子はエネルギー生産を活発に行うミトコンドリアに集積すると言われている。そこで種々の色素について抗マラリア活性を検討したところ、ロダシアニン系色素中に10^<-8>モルオーダーで熱帯熱マラリア原虫の成育を抑制し、214倍の選択毒性を示す化合物が発見された。現在リスザルを用いてのin vivo試験を行なっている。なお本化合物は熱帯熱マラリア原虫を蛍光染色することが確認され、生化学的ツールとしての利用が期待されている。(2) アルテミシニシ類縁体の合成研究:クロロキン耐性マラリア原虫に対して、強い活性を示すセスキテルペンの一種であるアルテミシニンの類縁体の合成を目的として研究を行なった。その結果分子内ディールス・アルダー反応によって合成したデカリン誘導体から、アルテミシニン様のエンドパーオキシド体への変換法が見つかり、現在類縁体の合成を検討している。(3) アルカロイド類の合成と抗マラリア作用:イソキノリン、インドール、キナゾロン骨格を持つアルカロイドの合成を行い、それらの抗マラリア活性を検討した。その結果、天然界には存在しない七員環構造を持つホモプロトベルベリン誘導体に10^<-7>モルで活性を示し、約100倍の選択毒性を示す化合物が発見された。

我们以开发一种新的抗疟药为目的进行了研究，并取得了以下成果。 (1) 罗丹西染料的抗疟活性：脂溶性离域阳离子分子据说会在线粒体中积聚，从而积极产生能量。当我们研究各种色素的抗疟活性时，我们发现了紫花青色素中的一种化合物，它可以将恶性疟原虫的生长抑制到10^-8摩尔的数量级，并表现出214倍的选择性毒性。我们目前正在使用松鼠猴进行体内测试。该化合物已被证实可以对恶性疟原虫进行荧光染色，并有望用作生化工具。 (2)青蒿素类似物的合成研究：以合成青蒿素类似物为目的进行研究，青蒿素是一种倍半萜烯，对氯喹抗性疟原虫具有很强的活性。结果，我们找到了一种将分子内Diels-Alder反应合成的萘烷衍生物转化为青蒿素类内过氧化物的方法，目前正在研究类似物的合成。 (3)生物碱的合成和抗疟活性：我们合成了具有异喹啉、吲哚和喹唑酮骨架的生物碱，并检测了它们的抗疟活性。结果，发现了一种化合物，其在10 1 -7 mol下表现出活性，并且表现出比自然界中不存在的具有七元环结构的同原小檗碱衍生物高约100倍的选择性毒性。

项目成果

井原正隆 他2名: "Construction by Bicyclo[2.2.2]octane Ring System via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" Tetrahedron Letters. 40・8. 1551-1554 (1999)

Masataka Ihara 和另外 2 人：“通过高烯丙基-高烯丙基自由基重排构建双环[2.2.2]辛烷环系统”四面体快报 40・8 (1999)。

井原正隆 他3名: " A Novel Strategy for Enantioselective Synthesis of the Steroidal Framework Using Cascade Ring Expasion Reactions of Small Ring Sytems-Asymmetric Total Synthesis of(+)-Equilenin" Tetrahedron Letters. 40・5. 907-910 (1999)

Masataka Ihara 等 3 人：“利用小环系统的级联环扩展反应对映选择性合成甾体骨架的新策略 - (+)-马烯雌酮的不对称全合成”四面体快报 40・5 (1999)。

井原正隆 他3名: "Total Synthesis of(±)-Methy Atis-16-en-19-oate via Homoallyl-Homoally Radical Rearrangemet" J.Am.Chem.Soc.120・20. 4961-4925 (1998)

Masataka Ihara等3人：“通过Homoallyl-Homoally Radical Rearrangemet的(±)-Methy Atis-16-en-19-oate的全合成”J.Am.Chem.Soc.120・20(1998)。

井原正隆 他2名: "Total Synthesis of(±)-4-Deoxyverrucarol;A New Route to Trichotecanes via Ring Expasion of Small Ring Compounds" Tetrahedron Letters. in press. (1999)

Masataka Ihara 和另外 2 人：“(±)-4-Deoxyverrucarol 的全合成；通过小环化合物的环扩展获得单端孢烷的新路线”四面体快报 (Tetrahedron Letters)（1999 年）。

井原正隆 他2名: "Facile Construction of the Tricyclo[5.2.1.0^<1,5>]decane Ring System by Intramolecular Double Michael Reaction:Highly Streocontrolled Total Synthesis of(±)-8,14-Cedranediol and (±)-8,14-Cedranoxide" J.Org.Chem.in press (1998)

Masataka Ihara 和另外 2 人：“通过分子内双迈克尔反应轻松构建三环[5.2.1.0^<1,5>]癸烷环系统：(±)-8,14-Cedranediol 和 (±) 的高度空间控制全合成-8,14-雪松氧化物”J.Org.Chem.in press (1998)