Development of metal complexes able to induce cancer-cell-selective cell death by targeting organelle

开发能够通过靶向细胞器诱导癌细胞选择性细胞死亡的金属配合物

• 批准号: 22H02097
• 负责人: 小寺 政人
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Doshisha University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02097/
• 关键词: DNA酸化切断; 四核銅錯体; DNA標的; 細胞内小器官標的; がん細胞選択的毒性; DNA標的を持つ金属錯体; 二核銅錯体; 酸素分子の還元的活性化; 過酸化水素の活性化; 細胞内小器官の標的; 二核銅錯体による酸素活性化; DNA酸化切断; 四核銅錯体; DNA標的; 細胞内小器官標的; がん細胞選択的毒性; DNA標的を持つ金属錯体; 二核銅錯体; 酸素分子の還元的活性化; 過酸化水素の活性化; 細胞内小器官の標的; 二核銅錯体による酸素活性化

シスプラチンやブレオマイシンなどの金属錯体は細胞が共通に持つ核のDNAに障害を与えてがん細胞をアポトーシスに導く細胞障害性抗がん剤であり、がんの適用範囲が広く、転位や予後の治療にも有効である。しかし、これらは正常細胞にも同様に働くために強い副作用を伴う。そこで、がん細胞選択性を示す分子標的薬が開発されているが、これらは適用範囲が狭く、特定のがんにしか効果がなく、全く異なる別の副作用を伴うなどの問題がある。本研究では、全ての細胞に共通に存在する細胞内小器官を標的し、がん細胞の特異環境を利用して選択的にがん細胞をアポトーシスに導く新たな抗がん剤の開発を目指す。具体的には細胞内小器官（核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体）を標的する金属錯体を開発し、これらを用い、がん細胞の特異環境を利用して核やミトコンドリアのDNAの酸化切断や小胞体・ゴルジ体のストレス応答を通してがん細胞を選択的にアポトーシスに導く。ブレオマイシンの鉄錯体(Fe-BLM)は酸素分子を還元的に活性化して高速でDNAを二本鎖切断するが、その反応機構は解明されていない。この機構解明や実用的な応用の観点からFe-BLMの機能を再現する金属錯体が待ち望まれていた。本年度の研究では、我々が独自に開発したアミドテザー型配位子bdpamideの二核銅錯体を用いて高速でDNA二本鎖切断が起こることを見出すとともに、その反応機構を明らかにした。具体的には、二核銅錯体1が酸素分子を還元的に活性化し、この時に生じるヒドロキシラジカルがDNAの二本鎖切断を大きく加速した。２分子の二核銅錯体がDNAにインターカレーションして互いに近い位置に強く結合し、DNAの二本鎖内で酸素分子を３電子還元してヒドロキシラジカルを生じさせることで高速のDNA二本鎖切断が可能になった。これらの結果は高速のDNA二本鎖切断の機構解明の観点から重要である。

金属复合物（例如顺铂和博来霉素）是细胞毒性抗癌剂，损害了细胞共享的核DNA，导致凋亡，并且广泛适用于癌症，并且有效地治疗易位和预后。但是，这些也对正常细胞起作用，并具有强大的副作用。因此，已经开发出表现出癌细胞选择性的分子靶向药物，但是这些药物具有狭窄的应用问题，只有针对特定的癌症有效，并且涉及完全不同的副作用。这项研究旨在开发新的抗癌药，以靶向所有细胞的细胞内细胞器，并利用癌细胞的特定环境选择性地导致细胞凋亡。具体而言，我们开发了靶向细胞内细胞器（核，线粒体，内质网和高尔基体）的金属络合物，并利用它们通过核和线粒体DNA的氧化性切割来选择性地导致癌细胞细胞凋亡，以及内部网状性网状和戈尔吉的压力反应。博来霉素（FE-BLM）的铁复合物还原可激活氧分子并迅速破坏DNA双链的DNA，但其反应的机制尚未澄清。从阐明这种机制和实际应用的角度来看，重现Fe-Blm功能的金属络合物一直在等待。在今年的研究中，我们发现使用酰胺束缚的配体BDPAMIDE的双核铜配合物在高速上发生DNA双链断裂，我们是独立开发的，并揭示了反应机制。具体而言，双核铜络合物1还原性激活氧分子，并且目前已经产生的羟基自由基极大地加速了DNA的双链断裂。两种二核铜复合物插入DNA，并在彼此接近的位置上相互结合，并通过减少DNA双链中的三个电子，产生羟基自由基，高速DNA双链断裂。从阐明快速DNA双链断裂机理的角度来看，这些结果很重要。