抗多剤耐性マラリア薬の開発研究;原虫ミトコンドリアを標的とする新戦略

针对寄生虫线粒体的抗多重耐药疟疾药物开发研究；

• 批准号: 13877378
• 负责人: 井原 正隆
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877378/
• 关键词: マラリア; 医薬品開発; 有機合成; ロダシアニン; コンビナトリアル合成; 原虫オルガネラ; 特異的集積; アフィニティラベル; 抗マラリア薬; ロダシアニン色素; 構造活性相関; オルガネラ特異的; 誘導体合成; アフィニティ標識化合物; ケミカルバイオロジー

マラリアは薬剤耐性原虫の蔓延が大問題になっている。我々は抗薬剤耐性型の新規抗マラリア剤の開発を目指して独自の創薬理論に基づき以下の研究を行った。第一に抗マラリア活性ロダシアニンの合成法の改良、第二にマラリア原虫とロダシアニン色素薬剤の相互作用の解明、第三に新たな抗マラリア活性化合物の探索と開発について検討を行った。(1)ワンポットで多成分を順次連結する革新的なコンビナトリアル合成技術を開発した。これによりロダシアニン色素の広範なライブラリーが構築でき、それらについてヒトマラリア原虫を用いたin vitro活性を調べた。その結果、抗マラリア剤として有望な新規化合物を見出すとともに、構造活性相関研究を行いさらなる分子設計のための情報を得た。(井原正隆)(2)ロダシアニンが集積する原虫組織との相互作用について分子レベルでの解明を目指し、蛍光観察や抗体を用いる実験を行った。その結果、集積部位は原虫の特定のオルガネラであることが明らかとなり、ロダシアニンの集積量が直接マラリア原虫の増殖阻害に関係することがわかった。また、アフィニティクロマトにより色素が相互作用している原虫内生体高分子の単離を行った。(高須清誠)(3)我々の提唱する分子設計理論に基づき、天然物をリード化合物として新たな化合物を合成した。この過程で、いまだ合成法の確立されていなかった数種の天然物の全合成を達成した。これらの化合物の抗マラリア活性を評価したところ、数種の有望な化合物が発見された。(井原正隆、高須清誠)これらの事実により、我々の提唱する抗マラリア設計戦略は妥当なものであることが強く支持された。

抗药性原生动物的传播已成为疟疾的主要问题。我们根据自己的药物发现理论进行了以下研究，目的是开发具有抗药物耐药性的新抗疟疾药物。首先，我们研究了合成抗疟疾活性变速箱方法的改进，其次，我们研究了寄生虫疟原虫与杜鹃氨酸色素药物之间的相互作用，第三，我们研究并开发了新的抗疟疾活性化合物。 （1）我们开发了一种创新的组合合成技术，该技术依次连接一个锅中的多个组件。这允许构建各种杜鹃氨酸色素的文库，并使用疟原虫寄生虫检查体外活性。结果，我们发现了新颖的化合物，它们作为抗疟药有望，还进行了结构活性关系研究，以获取信息以进行进一步的分子设计。 （ihara masataka）（2）我们使用抗体进行了荧光观测和实验，以阐明杜鹃氨酸积累的变性酰胺和原生动物组织之间的相互作用。结果，揭示了积累位点是原生动物的特定细胞器，而杜鹃酸的积累量与疟原虫生长的抑制直接相关。此外，通过亲和力色谱分离出颜料相互作用的植物内生物聚合物。 （Takasu Kiyomasa）（3）基于我们提出的分子设计理论，我们使用天然产物作为铅化合物合成了新化合物。在此过程中，已经实现了几种尚未确定的几种天然产品的总合成。当评估这些化合物的抗性活性时，发现了几种有希望的化合物。 （Ihara Masataka，Takasu kiyomasa）这些事实强烈支持了这样一个事实，即我们提倡的反车道设计策略是合理的。

项目成果

井原正隆他3名: "Novel Intramolecular (4+1) and (4+2) Annulation Reactions Employing Cascade Radical Cyclizations Driven by the Amphiphilic Character of Vinyl Radicals"Journal of Organic Chemistry. 67(17). 6001-6007 (2002)

Masataka Ihara 和其他 3 人：“采用乙烯基自由基两亲特性驱动的级联自由基环化的新型分子内 (4+1) 和 (4+2) 环化反应”有机化学杂志 67(17)。 ）

井原正隆他6名: "Rhodacyanine Dyes as Antimalarials. 1. Antimalarial Activity and Toxicity of Rhodacyanine Dyes"Journal of Medicinal Chemistry. 45(5). 995-998 (2002)

Masataka Ihara 等 6 人：“Rhodacyanine 染料作为抗疟药。1.Rhodacyanine 染料的抗疟活性和毒性”Journal of Medicinal Chemistry 45(5) (2002)。

井原正隆他6名: "Cascade Radical Cyclization of Polyolefinic Vinyl Iodides : Comparison Between 5-exo 6-endo Cyclization of Vinyl Radical"ARKIVOC. 3(7). 197-211 (2002)

Masataka Ihara 和其他 6 人：“聚烯烃乙烯基碘化物的级联自由基环化：乙烯基自由基的 5-exo 6-endo 环化之间的比较”ARKIVOC 3(7) (2002)。

高須清誠, 見澤慶子, 井原正隆: "Asymmetric synthesis of tricyclic-cyclobutane by means of enantioselective deprotonation and intramolecular Michael-aldol reaction"Tetrahedron Letters. 42(48). 8489-8491 (2001)

Kiyomasa Takasu、Keiko Misawa、Masataka Ihara：“通过对映选择性去质子化和分子内迈克尔-羟醛反应不对称合成三环-环丁烷”Tetrahedron Letters 42(48) 8489-8491。

井原正隆他2名: "Unusual Regioselective Intramolecular Diels_Alder Reaction Forming Tricyclo [4.3.1.0^<3,7>] decane System"Journal of Organic Chemistry. 67(9). 2881-2884 (2002)

Masataka Ihara 和其他 2 人：“异常区域选择性分子内 Diels_Alder 反应形成三环 [4.3.1.0^<3,7>] 癸烷系统”有机化学杂志 67(9) 2881-2884。