P53経路の下流における異常を伴う造血株化細胞の細胞周期肢綻の機構に関する研究

P53通路下游异常造血细胞系细胞周期失败机制研究

• 批准号: 08671267
• 负责人: 水谷 修紀
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: National Research Institute for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08671267/
• 关键词: DNAダメ-ジ; P53; 細胞周期; 白血病; P21; cyclin; CDK; c-myc

19株の白血病細胞株におけるp53遺伝子の変異解析の結果、いくつかの株においてp53遺伝子変異が発見できないことから、これらの細胞株におけるp53パスウエイがどのように制御されているのかをDNAダメ-ジに対する細胞周期の制御機構を指標に解析した。その結果大多数の株でp53変異がなくても細胞周期制御機構が障害されていることを見いだした。これらの細胞株における細胞周期制御障害の内容について解析した結果以下のようなことが明らかになった。DNAダメ-ジに対するp21の転写制御はおおむね正常である。Cyclin E値は極端に低い。CDK2は非リン酸化型が多い。Cyclin E/CDK2のhiston H1 kinase activityは低値である。Rb結合型E2Fは正常細胞と同程度認められる。c-mycの発現がこれらの細胞株では一様に昂進している。これらの所見は何らかの原因によるc-mycの高発現がp53変異と同様の細胞周期制御の破綻を導いている可能性を示唆している。

由于在19个白血病细胞系中对p53基因的突变分析，在某些菌株中未发现p53基因突变，因此我们分析了在这些细胞系中如何使用对DNA损伤的细胞周期控制作为指数的细胞周期来调节p53途径。结果，发现即使在大多数菌株中没有p53突变的情况下，细胞周期调节机制也受到了损害。这些细胞系中细胞周期控制障碍的分析揭示了以下内容：P21对DNA损伤的转录控制通常是正常的。细胞周期蛋白E值极低。大多数CDK2处于非磷酸化形式。 Cyclin E/CDK2具有较低的HISON H1激酶活性。观察到RB结合E2F与正常细胞相似。在这些细胞系中，C-MYC的表达均匀增强。这些发现表明，由于任何原因，C-MYC的高表达都可能导致类似于p53突变的细胞周期调节中的分解。

项目成果

Delia.D,Koi K,Mizutani S et al: "Disscciation between cell cycle arrest and Apoptosis can occur in Li-Frawreni cells heterogygons for p53 gene mutations" Oncogene. (in press).

Delia.D、Koi K、Mizutani S 等人：“p53 基因突变的 Li-Frawreni 细胞异型细胞中可能会发生细胞周期停滞和细胞凋亡之间的分离”Oncogene。