トポイソメラーゼ機能制御と乳児白血病、二次性白血病に関する研究

拓扑异构酶功能调节、婴儿白血病、继发性白血病研究

基本信息

批准号：
15659227
负责人：
水谷修紀
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659227/
关键词：
MLL TopoIIインヒビター細胞周期 cleavable complex

项目摘要

がんは環境因子と遺伝的要因によって発生する。これを証明する方法は多くない。我々は二次性白血病でMLL遺伝子の異常がトポII阻害剤でおこること、また乳児白血病でもMLL遺伝子異常が高頻度に見られることから、乳児白血病は発がんにおける環境要因を明らかにするよいモデルであることを明らかにした(Cancer Res 61(6):2542-6.2001)。一方このような環境負荷のもとでがんを発症する個体としない個体があることに注目して遺伝的要因の解明に至ろうとしている。今回の研究によって環境、遺伝、発がんの流れが解明されると期待され、小児科領域のみならず発がん研究全体に対するインパクトは大きい。乳児白血病患者においてMLL遺伝子異常の頻度が高く、この現象がTopoisomerase II αインヒビターによって引き起こされる二次性白血病でも認められることと、過去の研究においてAT患者細胞がTopoIIインヒビターに高感受性を示すことから乳児白血病患者におけるATM異常の関与を疑い、遺伝子の解析を行い、1例でミスセンス変異を認め、このミスセンス変異が正常ATMの機能を抑制するドミナントネガティブ効果もつことを見いだした。ATMは細胞周期チェックポイントの重要な分子であることから、G2/M期、ならびにスピンドルチェックポイントとMLL遺伝子の切断の関係をMLLの5'側、3'側をプローブとしたFISH法により解析した。その結果、正常細胞ではTopoIIインヒビターによってMLL遺伝子の切断とcleavable complex形成がおこるが、細胞周期はM期をこえず、MLL遺伝子の切断端の位置が変化することはないが、ATM欠損細胞ではM期からG1期へ進行する細胞集団が存在すること、さらにG1期へ進行した細胞においで染色体のダイナミックな変化がおこり、MLLの切断端の位置か大きく変化することを発見した。このことはTopoIIインヒビターによるDNA二重鎖切断の修復と細胞周期チェックポイントの正しい制御が染色体異常の進展を防ぐ重要な要因であることを物語っている。

癌症是由环境和遗传因素引起的。没有很多方法可以证明这一点。我们发现，在替代性白血病中，具有TOPO II抑制剂的MLL基因异常发生，并且在婴儿白血病中经常看到MLL基因异常，这使其成为阐明癌变环境因素的良好模型（癌症Res 61（6）：2542-6.2001）。另一方面，我们正在研究以下事实：有些人在这种环境影响下发展癌症，而那些不发展癌症的人则试图澄清遗传因素。预计这项研究将阐明环境，遗传学和癌症的流动，它不仅对小儿领域产生巨大影响，而且对癌症的整体研究也会产生巨大影响。婴儿白血病患者的MLL基因异常很高，并且在拓扑异构酶IIα抑制剂引起的继发性白血病中也观察到了这种现象，在先前的研究中，患者的细胞对拓扑抑制剂高度敏感，对基因分析和遗传性突变的作用是对pose的抑制作用，并且在一个案例中均具有一定的效应。 ATM。由于ATM是细胞周期检查点的重要分子，因此使用MLL作为探针的5'和3'侧分析了G2/M期与主轴检查点和MLL基因裂解之间的关系。结果，我们发现，虽然托托伊抑制剂会导致可裂解的复合物裂解MLL基因并形成正常细胞中可裂解的复合物的形成，但细胞周期并不超过M相，并且MLL基因的可切合端的位置并没有变化，但在ATM缺陷的细胞中，ML的细胞群体是在ATM缺陷的细胞中的变化，而G1相位的G1阶段会变化。已经发展到G1阶段，导致MLL可裂开端的位置发生了很大变化。这表明，修复TOPOII抑制剂对DNA双链断裂的修复和细胞周期检查点的正确调节是防止染色体异常发展的重要因素。