薬用天然物の新奇生合成マシナリーの探索と精密機能解析に関する研究

新型生物合成机制探索及药用天然产物精准功能分析研究

• 批准号: 22KF0121
• 负责人: 阿部 郁朗
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KF0121/
• 关键词: 生合成; 酵素; 抗生物質; 補酵素

研究代表者は、抗がん化合物アルテミシジン生合成経路において、補酵素NADを基質として、骨格形成に関わる新奇PLP依存性酵素(SbzP)の同定に世界に先駆けて成功した(Nature 2021)。この特異な酵素ホモログ遺伝子は、グラム陰性、グラム陽性細菌に広く分布し、それぞれ二次代謝遺伝子とクラスターを形成する。本研究では、SbzPホモログ遺伝子クラスターの発現による新規生理活性化合物の取得、スルホンアミド転移、アミノアシル結合形成に関わるSbzI, SbzAのX線結晶構造解析に取り組む。さらにSbzPホモログ遺伝子クラスターから発掘した修飾酵素群と組み合わせて、SbzPの生成する新規NAD由来酵素反応生成物を修飾し、抗腫瘍活性を持つ新規薬用活性化合物を合成する。本研究により補酵素由来の新規天然物群生合成機構を明らかにし、その利用による新規創薬シード合成基盤を構築することを目的とする。GAO博士は2022年12月に来日、2022年度は、SbzPホモログを含む道の遺伝子クラスターの異種発現に着手した。研究は順調に進捗している。

该首席研究员是世界上第一个使用辅酶 NAD 作为底物成功鉴定出一种新型 PLP 依赖性酶 (SbzP)，该酶参与抗癌化合物青蒿素生物合成途径中的骨架形成（Nature 2021）。这种独特的酶同源基因广泛分布于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中，并分别与次级代谢基因形成簇。在本研究中，我们将通过表达SbzP同源基因簇来获得新的生物活性化合物，并分析参与磺酰胺转移和氨酰键形成的SbzI和SbzA的X射线晶体结构。此外，结合从SbzP同源基因簇中挖掘出的一组修饰酶，我们将对SbzP产生的新型NAD衍生酶反应产物进行修饰，合成具有抗肿瘤活性的新型药用活性化合物。本研究的目的是阐明一类新的辅酶天然产物的生物合成机制，并利用该机制构建新的药物种子合成平台。高博士将于2022年12月来到日本，2022年他将开始异源表达含有SbzP同源物的道路基因簇。研究进展顺利。

项目成果

東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

东京大学药学研究生院天然产物化学系