タンパク質脱リン酸化酵素選択的阻害剤としてのカリクリンＡ誘導体ライブラリーの構築

作为蛋白质去磷酸化酶选择性抑制剂的 Calyculin A 衍生物文库的构建

基本信息

批准号：
13F03805
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

特異的かつ強力なタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤であるカリクリンAの構造から、まず活性発現に必須な部分構造を抽出し、ライブラリー化の基盤となる合成目的分子を設定した。その構造には酵素阻害活性に重要なリン酸エステル基、1,3―ジオールを含み、さらにテトラエンに相当する疎水性部分構造を種々入れかえることで、ライブラリーの作製を目指した。疎水性側鎖の導入には官能基共存性の高いクリックケミストリーを利用するために、末端アルキンを合成目的分子に導入し、市販のアジド化合物との縮合を計画した。従来の方法では市販のD-グルタミン酸を出発原料に用いてラクトン環形成後、メタノリシス、位置選択的DIBAL還元、アリルインジウム試薬を用いた立体選択的プレニル化反応、オゾン酸化、不斉クロチル化を経て、13位に相当する水酸基の側鎖を含む誘導体の合成を行っている。この方法はスピロケタール環の合成にも展開可能なことから、より天然物に近い構造を目指した合成経路として立案した。しかし、この経路には位置選択的DIBAL還元等の収率の低い行程が含まれているため、簡便なライブラリー合成を目指すには、より短行程の合成経路が望ましい。そこで、出発原料を市販のパントラクトンに変更し、新たな合成経路を立案した。パントラクトンを出発原料とする新たな合成経路では工程数が従来の半分で済む事から、より簡便なライブラリー合成が期待できる。さらに新たな合成経路の確立を目指して各種条件を検討した。

我们首先从特异而强效的蛋白质去磷酸酶抑制剂Calyculin A的结构中提取出表达活性所必需的部分结构，并设定合成的目标分子，这将作为创建文库的基础。该结构包含磷酸酯基团和1,3-二醇，这对酶抑制活性很重要，我们的目的是通过替换与四烯相对应的各种疏水性子结构来创建一个库。为了利用高官能团共存的点击化学引入疏水性侧链，我们在目标分子中引入了末端炔烃，并计划将其与市售的叠氮化合物缩合。常规方法使用市售的D-谷氨酸作为起始原料形成内酯环，然后通过甲醇解、区域选择性DIBAL还原、使用烯丙基铟试剂的立体选择性异戊二烯化、臭氧氧化和不对称巴豆酰化，合成含有a的衍生物。羟基侧链对应于第13位。由于该方法可以扩展到螺缩酮环的合成，我们将其设计为一种旨在更接近天然产物结构的合成路线。然而，由于该路线包括低产率步骤，例如区域选择性 DIBAL 还原，因此需要较短步骤的合成路线以方便文库合成。因此，他们将起始原料改为市售的泛内酯，并设计了一条新的合成路线。新的合成路线以泛内酯为起始原料，步骤数仅为传统方法的一半，因此预计文库合成将更加容易。此外，为了建立新的合成路线，还研究了各种条件。