新たな創薬資源の採集調査と新奇天然物生合成マシナリーの探索と解明

新药发现资源的收集和调查以及新型天然产物生物合成机制的探索和阐明

基本信息

批准号：
20KK0173
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 11.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-10-27 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

以下の４つの項目を2020年度から4年間の計画で遂行した。（１）植物内生菌、土壌微生物の最終単離（中国側が主導）長鎖対象地域として、未開拓薬用資源の宝庫、生物多様性ホットスポットとされる、中国南西部を選択した。（２）低分子化合物の単離構造決定、生物活性評価（中国側が主導）上述したカルチャー・コレクションについて、異なる培養条件下で二次代謝産物生産を詳細に検討し、微生物が生産する二次代謝産物とその生物活性を網羅的に解析した。（３）生合成マシナリーの解明と物質生産系の構築（日本側と中国側で同時進行）上述したカルチャー・コレクションで、有用な生物活性物質生産能を示した微生物について、全ゲノム配列を決定し、バイオインフォマティクスの技術を駆使したゲノムマイニングにより、テルペン、ポリケタイド、ペプチドなど、生物間相互作用に重要な役割を演ずる可能性が予想される創薬シード合物の新奇生合成酵素遺伝子を網羅的に探索し、その生合成マシナリーの詳細を解明る。大腸菌や酵母、麹菌などを宿主として、これら遺伝子の異種発現による物質生産系を構築する。有機化学を基盤として、生合成反応機構の詳細を酵素遺伝子レベルで明らかにする。（４）酵素結晶構造解析、機能改変と生合成リデザイン（日本側が主導）X線結晶構造解析により、酵素反応の立体構造基盤を明らかにするとともに、結晶構造に基づく酵素触媒機能の拡張と最適化をめざす。さらなる構造多様性の拡大と物質生産系の構築を実現し、所望の構造を有する、天然物を凌ぐ新規有用活性物質の安定供給をめざした。昨年度も、新奇トリテルペン生合成経路の発見など、質量ともに充実した研究成果をあげることに成功した。また、6月、9 月、11月の３回、日中若手シンポジウムをオンラインで開催した。

从 2020 财年开始的四年计划中实施了以下四项内容。（一）植物内生细菌和土壤微生物的最终分离（中方牵头）西南地区作为未开发药用资源宝库和生物多样性热点地区被选定为长链目标区域。（2）小分子化合物的分离、结构测定及生物活性评价（中方牵头）针对上述培养物保藏中心，我们详细考察了不同培养条件下次生代谢产物的产生情况，并考察了次生代谢产物的产生情况。全面分析微生物产生的次生代谢产物及其生物活性。（3）生物合成机械的阐明和物质生产系统的构建（日中双方同步进展）对上述培养物中表现出产生有用的生物活性物质的能力的微生物的全基因组序列进行了确定，生物信息学。技术通过充分利用基因组挖掘，我们将全面寻找新的生物合成酶基因，用于药物发现种子化合物，如萜烯、聚酮化合物和肽，这些化合物有望在生物体之间的相互作用中发挥重要作用，并研究它们的生物合成。列出机器的详细信息。以大肠杆菌、酵母菌和曲霉为宿主，通过异源表达这些基因构建物质生产系统。基于有机化学，我们在酶基因水平上阐明了生物合成反应机制的细节。（4）酶晶体结构分析、功能修饰、生物合成再设计（日方主导）X射线晶体结构分析揭示酶反应的三维结构基础，并根据晶体结构拓展和优化酶催化功能旨在成为。通过进一步扩大结构多样性和构建物质生产体系，我们的目标是稳定地提供具有超越天然物质的所需结构的新的有用活性物质。去年，我们成功取得了大量研究成果，包括发现了一种新型三萜生物合成途径。此外，日中青年科学家研讨会于6月、9月、11月在网上举办了3次。

项目成果

期刊论文数量（90）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Aziridine Formation by a Fe II /α‐Ketoglutarate Dependent Oxygenase and 2‐Aminoisobutyrate Biosynthesis in Fungi

真菌中 Fe <sup>II</sup> /α-酮戊二酸依赖性加氧酶形成氮丙啶和 2-氨基异丁酸生物合成

DOI：
10.1002/anie.202104644
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Bunno Reito;Awakawa Takayoshi;Mori Takahiro;Abe Ikuro
通讯作者：
Abe Ikuro

Enzymology and biosynthesis of the orsellinic acid derived medicinal meroterpenoids

奥赛林酸衍生的药用类萜的酶学和生物合成

DOI：
10.1016/j.copbio.2020.11.016
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
7.7
作者：
Tao Hui;Abe Ikuro
通讯作者：
Abe Ikuro

Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis

天然产物生物合成中异常的酶反应

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ikuro Abe
通讯作者：
Ikuro Abe

Identification of a diarylpentanoid-producing polyketide synthase revealing an unusual biosynthetic pathway of 2-(2-phenylethyl)chromones in agarwood

沉香中产生二芳基戊烷的聚酮合酶的鉴定揭示了 2-(2-苯乙基)色酮的不寻常生物合成途径

DOI：
10.1038/s41467-022-27971-z
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
16.6
作者：
Wang Xiao;Gao Bo;Nakashima Yu;Mori Takahiro;Zhang Zhong;Kodama Takeshi;Lee Yuan;Zhang Ze;Wong Chin;Liu Qian;Qi Bo;Wang Juan;Li Jun;Liu Xiao;Abe Ikuro;Morita Hiroyuki;Tu Peng;Shi She
通讯作者：
Shi She

Characterization of Enzymes Catalyzing the Initial Steps of the β-Lactam Tabtoxin Biosynthesis

催化 β-内酰胺标签毒素生物合成初始步骤的酶的表征