環境中の低分子有機化合物の神経機能修飾作用に関する衛生学的研究

环境中低分子有机化合物神经调节作用的卫生学研究

• 批准号: 01570284
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01570284/
• 关键词: 複素環状アミン; 痙攣誘発物質; 神経伝達物質; 受容体アンタゴニスト

環境中の低分子有機化合物のうちに神経系機能修飾作用を有する物質が存在することを示す目的にて、主にアミノ-γ-カルボリン類の作用について検討した。アミノ-γ-カルボリン(Trp-P-1,Trp-P-2)は、大気,雨水,食品など広く環境中に分布することが知られている発癌性変異原性複素環状アミンである。本研究は、この物質が抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)のアンタゴニストとして作用することを明らかにした。Trp-P-1,Trp-P-2は,マウスに腹腔内投与すると量依存的に痙攣を誘発した。ラットに腹腔内投与後採取した脳脊髄液を高速液体クロマトグラフで測定し,この物質が速やかに血液-脳関門を通過し,代謝されずに脳脊髓液に移行することを示した。さらに,この物質をラットの脳室内に直接投与することにより中枢神経系における痙攣誘発作用を確認した。この物質の作用機序を検討する目的で電気生理学的手法であるパッチクランプ法を用い、培養したマウス後根神経節細胞のGABA応答に対するTrp-P-1,Trp-P-2の作用を調べた。その結果,この物質はGABA受容体のアンタゴニストとして作用することにより量依存的にGABA応答を抑制することを明らかにした。さらにin vivoにおける痙攣誘発作用もベンゾジアゼピン受容体を介するのではなく、GABA受容体での拮抗によることを示した。この物質のシナプス部における動態を調べる目的にて,ラット脳スライス標本への特異的取込み,電気刺激による放出を検討したが,今のところ有意な結果は得られていない。これはこの物質の細胞毒性のためと思われ,実験条件の再検討が必要である。以上のように,本研究により環境中の低分子有機化合物の中にGABAアンタゴニストが存在することが示された。この物質が生理的条件下で実際に作用しているかどうか検討することが,今後必要であると思われる。

研究氨基-γ-咔啉的作用主要是为了表明环境中的低分子量有机化合物中存在对神经系统具有功能改变作用的物质。氨基-γ-咔啉（Trp-P-1、Trp-P-2）是致癌和致突变杂环胺，广泛分布在环境中，包括空气、雨水和食物。这项研究表明，这种物质可以作为抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 的拮抗剂。当给小鼠腹膜内给药时，Trp-P-1和Trp-P-2以剂量依赖性方式诱导惊厥。采用高效液相色谱法对大鼠腹腔给药后采集的脑脊液进行测定，结果表明该物质很快透过血脑屏障，转移到脑脊液中，而不被代谢。此外，通过将这种物质直接注射到大鼠的心室中，我们证实了它对中枢神经系统的惊厥诱导作用。为了研究该物质的作用机制，我们利用膜片钳电生理学研究了Trp-P-1和Trp-P-2对培养的小鼠背根神经节细胞Ta的GABA反应的影响。结果表明，该物质通过充当 GABA 受体拮抗剂，以剂量依赖性方式抑制 GABA 反应。此外，我们发现体内的惊厥诱导作用不是由苯二氮卓受体介导的，而是由于对 GABA 受体的拮抗作用。为了研究这种物质在突触处的动态，我们研究了其在大鼠脑切片中的特异性摄取及其在电刺激下的释放，但迄今为止尚未获得显着的结果。这可能是由于该物质具有细胞毒性，需要重新考虑实验条件。如上所述，本研究表明GABA拮抗剂存在于环境中的低分子有机化合物中。未来似乎有必要研究这种物质在生理条件下是否真的起作用。

项目成果

Yoshikatsu Kanai: "Suppression of GABA-induced chloride current by 3-amino-1-methyl-5H-pyrido(4,3-b)indole(Trp-P-2)" European Journal of Pharmacology. 166. 553-556 (1989)

Yoshikatsu Kanai：“3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并(4,3-b)吲哚(Trp-P-2)抑制GABA诱导的氯电流”欧洲药理学杂志。

Yoshikatsu Kanai: "Antagonism of γ-aminobutyric acid_A receptor-mediated responses by amino-γ-carbolines" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 252. (1990)

Yoshikatsu Kanai：“氨基-γ-咔啉对 γ-氨基丁酸_A 受体介导的反应的拮抗作用”《药理学和实验治疗学杂志》252。（1990）