環境中の低分子有機化合物の神経機能修飾作用に関する衛生学的研究

环境中低分子有机化合物神经调节作用的卫生学研究

• 批准号: 01570284
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01570284/
• 关键词: 複素環状アミン; 痙攣誘発物質; 神経伝達物質; 受容体アンタゴニスト

環境中の低分子有機化合物のうちに神経系機能修飾作用を有する物質が存在することを示す目的にて、主にアミノ-γ-カルボリン類の作用について検討した。アミノ-γ-カルボリン(Trp-P-1,Trp-P-2)は、大気,雨水,食品など広く環境中に分布することが知られている発癌性変異原性複素環状アミンである。本研究は、この物質が抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)のアンタゴニストとして作用することを明らかにした。Trp-P-1,Trp-P-2は,マウスに腹腔内投与すると量依存的に痙攣を誘発した。ラットに腹腔内投与後採取した脳脊髄液を高速液体クロマトグラフで測定し,この物質が速やかに血液-脳関門を通過し,代謝されずに脳脊髓液に移行することを示した。さらに,この物質をラットの脳室内に直接投与することにより中枢神経系における痙攣誘発作用を確認した。この物質の作用機序を検討する目的で電気生理学的手法であるパッチクランプ法を用い、培養したマウス後根神経節細胞のGABA応答に対するTrp-P-1,Trp-P-2の作用を調べた。その結果,この物質はGABA受容体のアンタゴニストとして作用することにより量依存的にGABA応答を抑制することを明らかにした。さらにin vivoにおける痙攣誘発作用もベンゾジアゼピン受容体を介するのではなく、GABA受容体での拮抗によることを示した。この物質のシナプス部における動態を調べる目的にて,ラット脳スライス標本への特異的取込み,電気刺激による放出を検討したが,今のところ有意な結果は得られていない。これはこの物質の細胞毒性のためと思われ,実験条件の再検討が必要である。以上のように,本研究により環境中の低分子有機化合物の中にGABAアンタゴニストが存在することが示された。この物質が生理的条件下で実際に作用しているかどうか検討することが,今後必要であると思われる。

主要研究了氨基-γ-碳酸盐的作用，以表明有一些物质在环境中的小分子有机化合物中修改神经系统的功能。氨基-γ-钙粘（TRP-P-1，TRP-P-2）是致癌诱变的异环胺，已知在环境中广泛分布，例如大气，雨水和食物。这项研究表明，该物质是抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的拮抗剂。当对小鼠腹膜内施用时，TRP-P-1和TRP-P-2以剂量依赖的方式诱导抽搐。通过高性能液相色谱法测量腹膜内给药后收集的脑脊液，表明该物质迅速越过血脑屏障，并转移至脑脊液，而不会被代谢。此外，通过将该物质直接施用到大鼠脑室室内脑室室内室内直接施用来证实中枢神经系统中的抽搐作用。为了研究该物质的作用机理，我们使用了电生理技术斑块夹法研究TRP-P-1和TRP-P-2对培养的小鼠背根神经节细胞中GABA反应的影响。结果表明，该物质通过充当GABA受体的拮抗剂以剂量依赖性方式抑制GABA反应。此外，体内抽搐作用也被证明是由于GABA受体而不是通过苯二氮卓受体的拮抗作用。为了研究该物质在突触区域的动力学，研究了对大鼠脑切片标本的特异性摄取并通过电刺激释放，但到目前为止尚未获得显着结果。这可能是由于该物质的细胞毒性，需要重新检查实验条件。如上所述，这项研究表明，GABA拮抗剂存在于环境中的小分子有机化合物中。看来有必要研究该物质是否在生理条件下实际作用。

项目成果

Yoshikatsu Kanai: "Suppression of GABA-induced chloride current by 3-amino-1-methyl-5H-pyrido(4,3-b)indole(Trp-P-2)" European Journal of Pharmacology. 166. 553-556 (1989)

Yoshikatsu Kanai：“3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并(4,3-b)吲哚(Trp-P-2)抑制GABA诱导的氯电流”欧洲药理学杂志。

Yoshikatsu Kanai: "Antagonism of γ-aminobutyric acid_A receptor-mediated responses by amino-γ-carbolines" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 252. (1990)

Yoshikatsu Kanai：“氨基-γ-咔啉对 γ-氨基丁酸_A 受体介导的反应的拮抗作用”《药理学和实验治疗学杂志》252。（1990）