腫瘍細胞増殖における必須アミノ酸トランスポーターの役割

必需氨基酸转运蛋白在肿瘤细胞增殖中的作用

• 批准号: 11139261
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139261/
• 关键词: トランスポーター; アミノ酸; 癌; 悪性腫瘍; 細胞増殖; 必須アミノ酸; 細胞周期

悪性腫瘍細胞においては、その持続的な増殖を保障するために糖やアミノ酸の輸送体(トランスポーター)の発現が亢進している。特に、細胞内で生合成不能な必須アミノ酸の取り込みを担当するトランスポーターは、細胞増殖と密接に相関して発現が調節されていると考えられてきた。本研究は、必須アミノ酸輸送が腫瘍細胞増殖の一つの律速段階となり、その抑制により腫瘍増殖抑制が達成されるという作業仮説を設け、癌・胎児抗原としての発現パターンを示す必須アミノ酸トランスポーターLAT1(L-type amino acid transporter 1)の腫瘍増殖における役割を実証することを目的として、in vitro及びin vivoにおける実験的検討、さらに病理組織標本におけるヒト悪性腫瘍でのLAT1の発現の検討を行い、以下の諸点を明らかにした。(1)LAT1は、検討したヒト腫瘍細胞株に概ね強発現するが、その機能発現のための補助因子である4F2hc(4F2 heavy chain)の発現量は細胞により異なる。4F2hcの発現量と細胞増殖速度に正の相関関係があり、LAT1機能と細胞増殖の相関関係が示唆された。(2)LAT1の抑制薬BCH(2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid)、あるいはLAT1のアンチセンスオリゴDNAにより、腫瘍細胞増殖が抑制された。(3)BCHにより細胞周期全体が延長することが観察され、これによりLAT1抑制による細胞増殖抑制が生じることが示唆された。(4)BCHは、腫瘍接種マウスの生存を有意に延長した。(5)ヒト大腸癌及び胃癌組織において、LAT1及び4F2hcが強発現し、正常組織とは異なった存在パターンを示した。LAT1は腫瘍細胞に発現の亢進する必須アミノ酸トランスポーターであり、LAT1を介するアミノ酸取り込みが細胞増殖の律速段階の一つとなることが示唆された。さらにLAT1の抑制に腫瘍細胞増殖抑制効果があることが明らかになった。

在恶性肿瘤细胞中，糖和氨基酸转运蛋白（转运蛋白）的表达得到了增强，以确保可持续增殖。特别是，负责在细胞中掺入无法合成的必需氨基酸的转运蛋白被认为与细胞增殖密切接触。在这项研究中，必需的氨基酸运输是肿瘤细胞增殖的最不受限制的阶段之一，抑制肿瘤增殖是通过抑制来证明L型氨基杀手1）。肿瘤的生长，我们检查体内和体内的实验检查，并检查了病理标本中人类恶性肿瘤中LAT1的表达。 （1）LAT1在人类肿瘤细胞中通常很强，但是4F2HC（4F2重链）的表达量，这是其功能表达的辅助因子，取决于细胞。 4F2HC的表达量与细胞增殖速度之间存在正相关，这表明LAT1功能与细胞增殖之间存在相关性。 （2）肿瘤细胞增殖被LAT1抑制剂BCH抑制（2-氨基环状 - （2,2,1）-Heptane-2-羧酸）或LAT1抗Sensens oligo DNA。 （3）观察到BCH扩大了整体细胞周期，表明LAT1抑制可以抑制细胞的生长。 （4）BCH显着扩大了肿瘤疫苗接种小鼠的存活。 （5）在人类结肠和胃癌组织中强烈出现LAT1和4F2HC，表明与正常组织的存在不同。 LAT1是一种必需的氨基酸转运蛋白，可增强肿瘤细胞的表达，这表明通过LAT1掺入氨基酸是细胞生长水平之一。此外，揭示了抑制LAT1具有抑制肿瘤细胞生长的作用。

项目成果

金井 良克: "アミノ酸輸送体: アミノ酸尿症"BIO Clinica. 14. 879-883 (1999)

Yoshikatsu Kanai：“氨基酸转运蛋白：氨基酸尿症”BIO Clinica 14. 879-883 (1999)。

Oku, A.: "T-1095, an inhibitor of renal Na+-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes"Diabetes. 48. 1794-1800 (1999)

Oku, A.：“T-1095，一种肾钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可能提供一种治疗糖尿病的新方法”糖尿病。

金井 良克: "神経伝達物質トランスポーター/ Annual Review 神経 2000"中外医学社. 7(21-27) (2000)

金井义胜：“神经递质转运蛋白/神经病学年度评论 2000”，中外医学社 7(21-27) (2000)。

金井 良克: "モノアミントランスポーター"Clinical Neuroscience. 18. 246-247 (2000)

Yoshikatsu Kanai：“单胺转运蛋白”临床神经科学 18. 246-247 (2000)。

金井 良克: "血液・脳関門トランスポーター"Clinical Neuroscience. 18. 368-369 (2000)

Yoshikatsu Kanai：“血脑屏障转运蛋白”临床神经科学 18. 368-369 (2000)。