脳関門輸送系による痙攣誘発性物質の中枢障害回避機構

避免惊厥物质通过脑屏障转运系统造成中枢损伤的机制

基本信息

批准号：
18790115
负责人：
立川正憲
金额：
$ 2.18万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

重度の腎機能低下によって引き起こされる尿毒症では、クレアチンの代謝産物であるクレアチニンが脳内に蓄積され、痙攣誘発に関与することが知られている。しかし、クレアチニンの脳内動態を決定付ける分子機構は未だ不明であり、特に脳内クリアランス機構の解明は、尿毒症においてクレアチニンの脳内蓄積を回避する方法を確立する上で重要である。すでに、研究代表者は、クレアチニンが血液脳脊髄液関門を介して脳内から排出輸送されることを明らかにしている。本研究では、クレアチニンの脳内クリアランスに関与するトランスポーターを同定することを目的とした。本課題では、血液脳脊髄液関門に発現するクレアチントランスポーター(CRT)及び有機カチオントランスポーター3(OCT3)に着目した。CRTを介したクレアチニンの取り込みは、濃度依存性(Km値52.0mM)を示し、クレアチン(Km値:約50μM)に比較して、極めて低親和性であることが示された。さらに、CRTを介したクレアチニンの取り込みは、Na^+及びCl^-依存性を示し、クレアチンによって有意に阻害された。ラットOCT3を介したクレアチニンの取り込みは、濃度依存性(Km値:47.7mM)を示し、有機カチオン輸送系の基質であるテトラエチルアンモニウム(TEA)、1-methy1-4-phenylpyridinium(MPP^+)、及び尿毒症において脳内に蓄積することが報告されているメチルグアニジンによって有意に阻害された。一方、CRTの高親和性基質であるクレアチンは、阻害効果を示さなかった。以上の結果から、脳内からのクレアチニンクリアランス機構には血液脳脊髄液関門のCRT及びOCT3が協同的に寄与していることが示唆された。

众所周知，在肾功能严重衰退引起的尿毒症中，肌酸的代谢物肌酸酐在大脑中蓄积，并参与惊厥的诱发。然而，决定脑内肌酐动态的分子机制仍不清楚，阐明脑内清除机制对于建立避免尿毒症脑内肌酐蓄积的方法尤为重要。主要研究人员已经透露，肌酐是通过血脑脊液屏障转运出大脑的。在这项研究中，我们的目的是确定参与大脑中肌酐清除的转运蛋白。在这个项目中，我们重点关注在血脑脊液屏障中表达的肌酸转运蛋白（CRT）和有机阳离子转运蛋白3（OCT3）。通过 CRT 的肌酐摄取具有浓度依赖性（Km 值：52.0mM），并且与肌酸（Km 值：约 50μM）相比，其亲和力极低。此外，CRT 介导的肌酐摄取是 Na^+ 和 Cl^- 依赖性的，并且被肌酸显着抑制。大鼠 OCT3 对肌酐的摄取呈浓度依赖性（Km 值：47.7mM），而肌酐的摄取呈浓度依赖性（Km 值：47.7mM），据报道尿毒症时甲基胍会在脑中积聚。另一方面，CRT 的高亲和力底物肌酸没有表现出抑制作用。上述结果表明血脑脊液屏障中的CRT和OCT3协同促进肌酐从脑中清除的机制。