Identification of the cell of origin of infant leukemia with pluripotency

婴儿白血病起源细胞的多能性鉴定

基本信息

批准号：
22K19540
负责人：
合山進
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19540/
关键词：
乳児白血病リンパ性白血病 MLL-AF4 臍帯血多能性幹細胞

项目摘要

MLL-AF4転座を有するBリンパ性白血病は、最も頻度の高い小児がんである。ホメオボックス転写因子HOXA9の発現が高いHOXA9型と、IRX1の発現が高いIRX1型の２タイプあり、HOXA9型は年長児および成人に多く、IRX1型は乳児に多い。IRX1型のMLL-AF4白血病は、(1)乳児にしか認められない、(2)IRX1の発現はES細胞や発生期の細胞で高い、(3)血液細胞だけでなく間葉系幹細胞でもMLL-AF4転座が検出されることから、血液細胞ではなく多系統に分化可能な非血液細胞が起源である可能性が指摘されていたが、その実証は困難であった。申請者は最近、ヒト臍帯血CD34+細胞にMLL-AF4を導入して免疫不全マウスに移植するという手法を用いて、世界で初めて“IRX1型”MLL-AF4白血病モデルの作製に成功した。このことは、IRX1型MLL-AF9白血病の起源となる細胞が、ヒト臍帯血の中に含まれていることを示している。本研究では、ヒト臍帯血中に含まれ、乳児白血病の起源となる細胞の同定と、またMLL-AF4が特定の細胞においてIRXの発現を上昇させるメカニズムの解明に挑んでいる。これまでに、ヒト臍帯血中に少量含まれるCD34+CD45-の非血液細胞等様々な細胞にMLL-AF4を導入して白血化する実験を行ったが、その多くはHOX型となり、安定してIRX型となる起源細胞の同定には至っていない。今後はsingle cell RNA-seqを用いてHOX型、IRX型の相違点を明らかにし、起源細胞の同定を行う予定である。またそれらの知見を基に、乳児白血病に対する新しい治療法の開発も行う。

具有MLL-AF4易位的B淋巴白血病是最常见的小儿癌。有两种类型：HOXA9类型，它具有高表达的HOXA9和IRX1类型，它具有IRX1的高表达。 HOXA9类型在年龄较大的儿童和成人中更为常见，而IRX1类型在婴儿中更为常见。 IRX1型MLL-AF4白血病（1）仅在婴儿中发现，（2）IRX1表达在ES细胞和新生细胞中很高，并且（3）MLL-AF4易位不仅在血液细胞中，而且在间充质干细胞中，而且在间充质干细胞中也检测到它，因此它可能是从非群细胞中指出的，而不是血液中的多个细胞，而不是困难的细胞。申请人最近使用将MLL-AF4引入人脐带血CD34+细胞并将其移植到免疫缺陷小鼠中的方法，成功地创建了世界上第一个世界上的“ IRX1” MLL-AF4白血病模型。这表明源自IRX1型MLL-AF9白血病的细胞包含在人索血液中。这项研究试图鉴定源自婴儿白血病的人脐带血中包含的细胞，并阐明MLL-AF4增加特定细胞中IRX表达的机制。到目前为止，已经进行了实验，其中将MLL-AF4引入各种细胞中，例如人类脐带血液中少量包含的CD34+CD45-的非血细胞以变成白细胞生成，但其中大多数已成为HOX-Type，而原始细胞尚未被识别为稳定的IRX-IRX-IRX-type-type型细胞。将来，我们计划使用单细胞RNA-Seq阐明HOX和IRX类型之间的差异，并识别原点细胞。根据这些发现，我们还将开发针对婴儿白血病的新疗法。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

加齢とクローン性造血

衰老与克隆造血

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
BioClinica
影响因子：
0
作者：
合山進
通讯作者：
合山進

健康長寿実現のために、CHIPとどう向き合うか？

我们该如何对待CHIP才能实现健康长寿？

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
藪下知宏;知念拓実;西山敦哉;南谷泰仁;中西真;北川大樹;北村俊雄;合山進;合山進;合山進
通讯作者：
合山進

MECOM 症候群で認められる変異は、 MECOM の転写活性化能及び造腫瘍性を喪失させる

MECOM 综合征中观察到的突变导致 MECOM 转录激活能力和致瘤性丧失。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
飯田孝平;山本圭太;浅田修平;北村俊雄;合山進
通讯作者：
合山進

白血病幹細胞と腫瘍免疫

白血病干细胞与肿瘤免疫

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yu-Hsuan Chang;Takeshi Fujino;Toshio Kitamura;Susumu Goyama;合山進
通讯作者：
合山進

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E3ユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDC20はPR-DUB複合体と拮抗して、骨髄性白血病原性を減弱させる

E3泛素连接酶复合物APC/CCDC20拮抗PR-DUB复合物并减弱髓系白血病致病性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
浅田修平;竹田玲奈;井上大地;本田浩章;合山進;北村俊雄
通讯作者：
北村俊雄

Acute myeloid leukemia stem cells from genomic and immunological perspectives

从基因组学和免疫学角度研究急性髓系白血病干细胞

DOI：
10.11406/rinketsu.61.1130
发表时间：
2020
期刊：
Rinsho Ketsueki
影响因子：
0
作者：
Fujino Takeshi;Goyama Susumu;Sugiura Yuki;Inoue Daichi;Asada Shuhei;Yamasaki Satoshi;Matsumoto Akiko;Yamaguchi Kiyoshi;Isobe Yumiko;Tsuchiya Akiho;Shikata Shiori;Sato Naru;Morinaga Hironobu;Fukuyama Tomofusa;Tanaka Yosuke;Fukushima Tsuyoshi;Takeda Reina;Y;合山進
通讯作者：
合山進