MLL-AF4ファミリー融合遺伝子による急性リンパ性白血病の発症機構の解析

MLL-AF4家族融合基因所致急性淋巴细胞白血病发病机制分析

基本信息

批准号：
15024217
负责人：
滝智彦
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

t(2;11)(q11;q23)を有する小児急性リンパ性白血病(ALL)においてAF4ファミリー遺伝子の一つであるLAF4がMLLと融合することを同定した。LAF4の切断点はAF4,AF5q31とほぼ同じ場所に存在し、MLL-AF4,MLL-AF5q31と類似のキメラ蛋白を形成すると考えられた。しかし、一方AF4とAF5q31はすべての病型の白血病細胞株で一様に発現していたが、LAF4はリンパ性白血病に比べて骨髄性白血病での発現頻度が低い傾向が見られ、LAF4は、AF4、AF5q31とは働きが異なる可能性が示唆された。MLL-AF4を発現する患者検体15例、ALL-AF5q31を発現する患者検体2例、MLL-ENLを発現する患者検体6例の遺伝子発現プロファイル解析を行ったところ、MLL-AF4,MLL-AF5q31、MLL-ENLの発現プロファイリングはいずれもよく似ており、TEL-AML1,E2A-PBX1とははつきり区別することが可能であった。特にMLL陽性ALLではFLT3,Meis1,CD44の発現が高かった。さらにMLL陽性ALLのみで2方向クラスター解析を行ってみると、転座相手遺伝子とは関係なく2つのクラスターに分かれ、様々な臨床データと比較検討したところ両者の間で予後が有意に異なることが明らかになった(P=0.01)。MLL陽性白血病細胞で発現の高かったFLT3の変異を検討したところ、MLL再構成を有する乳児ALLの18.2%という非常に高率にFLT3-D835/I836のミスセンス変異を見いだした。FLT3の変異を持ちMLL再構成を有するALL細胞株では、FLT3の高度のリン酸化がみられ、これにより下流の遺伝子が恒常的に活性化していると考えられ、これらの異常は白血病化におけるいわゆる"2nd hit"である可能性が示唆された。

我们确定了AF4家族基因之一LAF4，将小儿急性淋巴细胞性白血病（ALL）与T（2; 11）（Q11; Q23）融合。 LAF4的裂解点几乎与AF4和AF5Q31相同，被认为形成类似于MLL-AF4和MLL-AF5Q31的嵌合蛋白。然而，尽管在所有疾病类型的所有白血病细胞系中均匀表达了AF4和AF5Q31，但LAF4在髓样白血病中的表达频率较低，而LaF4可能与AF4和AF5Q31具有不同的功能。对15例表达MLL-AF4，2名表达ALF5Q31的患者和6例表达MLL-ENL的患者进行了基因表达谱分析。 MLL-AF4，MLL-AF5Q31和MLL-ENL的表达分析都非常相似，因此可以将其与Tel-AML1和E2A-PBX1区分开。特别是，在MLL阳性的所有方面，FLT3，MEIS1和CD44表达都很高。此外，当仅使用MLL阳性全部进行双向群集分析时，无论易位伴侣基因如何，都将其分为两个簇，并且与各种临床数据相比，揭示了两者之间的预后有显着差异（p = 0.01）。当我们研究了在MLL阳性白血病细胞中高度表达的FLT3突变时，我们发现了FLT3-D835/I836的错义突变，以非常高的为18.2％的婴儿全部具有MLL重排的婴儿。在所有具有FLT3突变和MLL重排的细胞系中，都观察到了FLT3的高磷酸化，这可能导致下游基因的本构激活，这表明这些异常可能是白血病中所谓的“第二次命中”。