MLL-AF4,MLL-AF5q31による急性リンパ性白血病の発症機構の解明

MLL-AF4 和 MLL-AF5q31 阐明急性淋巴细胞白血病发病机制

• 批准号: 13216030
• 负责人: 滝 智彦
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216030/
• 关键词: 遺伝子; 癌; 細胞・組織; バイオテクノロジー; マイクロアレイ; 乳児白血病; MLL; AF4 Family

MLL-AF4は乳児白血病でもっとも高頻度にみられ、しかも最も予後が悪いt(4;11)により形成されるキメラ遺伝子で、AF4は我々がins(5;11)から単離したAF5q31と高い相同性を持ち、同じfamilyに属すると考えられた。今年度我々は新たに2才女児に発症したALLのt(2;11)(q12;q23)の解析を行い、AF4ファミリーの一つであるLAF4遺伝子がMLLと融合していることを見いだした。LAF4遺伝子の切断点もAF4,AF5q31とほぼ同じ場所に存在し、MLL-AF4,MLL-AF5q31と類似のキメラ蛋白を形成し、同様の機序で白血病化に関与していると考えられた。MLL-AF4およびMLL-AF5q31により誘導される遺伝子を同定するために、両者を発現する白血病細胞について遺伝子発現プロファイルを検討した。MLL-AF4を発現する新鮮検体8例とMLL-AF5q31を発現する新鮮検体2例の白血病細胞の遺伝子発現プロファイルをAffymetrix社のGene Chipを用いて検討した。対象として同じ乳児ALLでみられるt(11;19)のMLL-ENLを発現する新鮮検体と、t(12;21)(ETV6-AML1)およびt(1;19)(E2A-PBX1を有する新鮮検体を検討した。その結果、MLL-AF4,MLL-AF5q31とMLL-ENLの発現プロファイリングは非常によく似ていたが、ETV6-AML1,E2A-PBX1とは遺伝子発現プロファイルによってもはっきり区別することが可能であった。現在発現が変化している個々の遺伝子について詳細に検討している。またMLL-LAF4についても同様の検討を行っている。AF5q31についてはノックアウトマウスを作成中であり、発生学的な役割についても検討する予定である。

MLL-AF4是在婴儿白血病中最常见的嵌合基因，由t（4; 11）形成，并具有最差的预后，而AF4被认为与AF5Q31具有很高的同源性，我们与INS（5; 11）分离出来，并属于同一家族。今年，我们分析了所有新近开发的t（2; 11）（Q12; Q23），发现LAF4基因是AF4家族之一，与MLL融合在一起。 LAF4基因的断点也几乎位于AF4和AF5Q31的位置，形成类似于MLL-AF4和MLL-AF5Q31的嵌合蛋白，并且被认为通过类似的机制涉及白血病。为了鉴定由MLL-AF4和MLL-AF5Q31诱导的基因，检查了表达两者的白血病细胞的基因表达谱。使用来自Affymetrix的基因芯片研究了8个表达MLL-AF4和2个表达MLL-AF5Q31的新鲜样品的白血病细胞的基因表达谱。我们研究了在同一婴儿中表达t（11; 19）mll-enl的新鲜样品，其中包含t（12; 21）（ETV6-AML1）和t（1; 19）（e2a-pbx1。结果，MLL-AF4，MLL-AF4，MLL-AF5Q31和MLL-ENL的表达分析，但可能与众不同，但可能与之相似，但它可能与之相似，但它的表达方式很明显，但它是可能的。 E2A-PBX1通过基因表达谱。

项目成果

Liu M: "Loss of p73 gene expression in lymphoid leukemia cell lines is associated with hypermethylation"Leuk Res. 25. 441-447 (2001)

Liu M：“淋巴细胞白血病细胞系中 p73 基因表达的丧失与高甲基化有关”Leuk Res。

Ono R.: "SEPTIN6, a Human Homologue to Mouse Septin6, Is Fused to MLL in Infant Acute Myeloid Leukemia with Complex Chromosomal Abnormalities Involving 11q23 and Xq24"Cancer Res. 62. 333-337 (2002)

Ono R.：“SEPTIN6 是小鼠 Septin6 的人类同源物，在患有涉及 11q23 和 Xq24 的复杂染色体异常的婴儿急性髓性白血病中与 MLL 融合”癌症研究。

Shibuya N: "t(10;11)-acute myeloid leukemias with MLL-AF10 and MLL-ABI1 chimeric transcripts : Specific expression patterns of ABI1 gene in leukemia and solid tumor cell lines. line"Genes Chromosomes Cancer. 32. 1-10 (2001)

Shibuya N：“具有 MLL-AF10 和 MLL-ABI1 嵌合转录物的 t(10;11)-急性髓系白血病：白血病和实体瘤细胞系中 ABI1 基因的特异性表达模式。系”基因染色体癌症。

Jamal R: "Co-duplication of the MLL and FLT3 genes in patients with acute myeloid leukemia"Genes Chromosomes Cancer. 31. 187-190 (2001)

Jamal R：“急性髓系白血病患者中 MLL 和 FLT3 基因的共复制”基因染色体癌症。

Tatsumi K: "The CDCREL1 gene fused to MLL in de novo acute myeloid leukemia with t(11;22)(q23;q11.2) and its frequent expression in myeloid leukemia cell lines"Genes Chromosomes Cancer. 30. 230-235 (2001)

Tatsumi K：“CDCREL1 基因与 t(11;22)(q23;q11.2) 的新发急性髓系白血病中的 MLL 融合，及其在髓系白血病细胞系中的频繁表达”《基因染色体癌症》。