Evi1による造血幹細胞及び癌化の制御機構

Evi1对造血干细胞及癌变的控制机制

• 批准号: 18890058
• 负责人: 合山 進
• 金额: $ 1.69万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890058/
• 关键词: Evil; 造血幹細胞; 白血病; Evi1

白血病標的遺伝子Evi-1は難治性白血病との関連が知られており、その生理作用の解明は白血病克服のための重要な課題である。我々はこれまでにEvi-1が造血幹細胞の維持・増殖に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。本年度はマウス白血病モデルを用いた解析を行い、Evi-1を欠失した骨髄細胞ではcMyc-bc12による白血病発症が遅延することを見出した。また、野生型及びEvi-1欠失を誘導した造血幹細胞の遺伝子発現プロファイルと急性骨髄性白血病症例における遺伝子発現パターンを解析することにより、造血幹細胞と白血病細胞に共通するEvi-1の標的候補遺伝子を同定した。さらに、それらの候補遺伝子をコードするゲノム領域の上流を含むコンストラクトを作製してレポーターアッセイを行い、PBX-1が造血細胞におけるEvi-1標的遺伝子の一つであることを突き止めた。また、paraaortic splanchnopleural(P-Sp)領域培養系を用いた実験を行い、初期造血発生期における造血細胞の増殖にはEvi-1の第1 zinc finger domainとacidic domainが重要であること、および、Evi-1はGata2の発現上昇とTGF-βsignalの抑制を介して初期造血発生を促進していることを見出した。これら一連の解析により、Evi-1が造血幹細胞・白血病細胞に共通する鍵因子であることを示し、さらに、Evi-1がこれらの細胞を制御する分子機構の一端を明らかにした。

已知白血病靶基因Evi-1与难治性白血病有关，阐明其生理作用是攻克白血病的重要课题。我们之前已经证明Evi-1在造血干细胞的维持和增殖中发挥着重要作用。今年，我们使用小鼠白血病模型进行了分析，发现在缺乏 Evi-1 的骨髓细胞中，cMyc-bc12 诱导的白血病发病延迟。此外，通过分析野生型和Evi-1缺失诱导的造血干细胞的基因表达谱以及急性髓系白血病病例中的基因表达模式，我们确定了造血干细胞和白血病共有的Evi-1的候选靶基因细胞被鉴定。此外，我们创建了包含编码这些候选基因的上游基因组区域的构建体并进行了报告基因测定，发现PBX-1是造血细胞中Evi-1靶基因之一。此外，我们使用主动脉旁内脏胸膜（P-Sp）现场培养系统进行了实验，并证明Evi-1的第一锌指结构域和酸性结构域对于早期造血发育阶段的造血细胞的增殖很重要。 Evi-1 通过增加 Gata2 的表达和抑制 TGF-β 信号来促进早期造血发育。通过这一系列的分析，我们证明了Evi-1是造血干细胞和白血病细胞共有的关键因子，也揭示了Evi-1控制这些细胞的部分分子机制。

项目成果

Evi-1 promotes para-aortic splanchnopleural hematopoiesis through up-regulation of GATA-2 and repression of TGF-β signaling

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00842.x
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: CANCER SCIENCE
• 影响因子: 5.7
• 作者: Sato, Tomohiko;Goyama, Susumu;Kurokawa, Mineo
• 通讯作者: Kurokawa, Mineo