病態時における薬物の血清蛋白結合の分子機能学的動態解析

病理条件下药物血清蛋白结合的分子功能动力学分析

基本信息

批准号：
09877426
负责人：
小田切優樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、病態時における薬物の血清蛋白結合の機序解明を行うとともに、薬物間の相互作用を予測し、合理的かつ安全で有効な処方設計の立案を目的として企図され、以下の知見を得た。フロセミドは腎障害時に内因性物質として蓄積する尿毒症物質のうち、主にCMPFと相互作用することにより、結合が阻害されることが判明した。更に、透析治療において、抗凝固剤ヘパリンによって惹起されたFFAレベルの増加が引き金となって、直接的に、あるいはCMPFの結合阻害を介して二次的に(カスケード効果)、フロセミドの結合性を低下させるという興味ある現象が見出された。ブコロームの併用は、常用量において、フロセミドの血清蛋白結合を阻害することにより、フロセミドの尿細管到達量を増加させると同時に、作用部位においても血中から漏出してきたアルブミンの結合を効果的に阻害するものと推察された。ブコロームは比較的安全に長期間使用できる上、臨床において、主薬の薬理活性補助剤として使用されていることから、ブコロームの併用療法によって、ネフローゼ患者で生じるフロセミドの利尿耐性を改善できる可能性が示唆された。以上のように、本研究で得られた知見は利尿薬の蛋白結合性の的確な評価にとどまらず、臨床で遭遇する病態時の体内動態や薬効変動の正確な把握、更には、合理的で有効かつ安全な投与設計につながるものと考えられる。

这项研究旨在阐明在病理条件下药物血清蛋白结合的机制，预测药物之间的相互作用，并产生一种理性，安全有效的处方设计，并获得了以下发现：速尿已被发现通过与CMPF相互作用，主要通过与CMPF相互作用，在卵子造成的尿毒症药物中主要通过与CMPF相互作用，这些物质是在卵子造成的尿液中积累。此外，在透析治疗中发现了一种有趣的现象，在透析治疗中，抗凝肝素引起的FFA水平的升高会导致直接或二次效应的速尿结合降低（级联效应）。据估计，少生组的组合抑制了速尿下剂量在正常剂量下的血清蛋白结合，增加了速尿的量到达小管，也有效地抑制了在作用部位从血液中泄漏的白蛋白的结合。芽孢杆菌可以相对安全地使用长时间，并且在临床实践中也用于原发性药物的药理学辅助药物，这表明与卵巢蛋白酶的联合疗法可以改善肾病患者发生的速尿的利尿剂耐药性。如上所述，本研究中获得的发现不仅可以准确评估利尿剂的蛋白质结合特性，而且还可以准确理解临床病理期间体内动力学和药物效率的变化，以及对理性，有效和安全的给药设计。