CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

研究创建双重靶向 CXCR4 和 gp41 的人工设计的 HIV 进入抑制剂

• 批准号: 15019049
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019049/
• 关键词: HIV侵入阻害剤; CXCR4アンタゴニスト; 膜融合阻害剤; T細胞指向性HIV-1; de novo設計; 環状ペプチド; 低分子化; 非ペプチド化; HIV侵入阻害剤; CXCR4アンタゴニスト; 膜融合阻害剤; T細胞指向性HIV-1; de novo設計; 環状ペプチド; 低分子化; 非ペプチド化

2003年3月に米国FDAがFuzeon (Trimeris, Roche)の使用を承認したことにより、エイズ及びHIV感染症の治療薬として、現在HIV侵入阻害剤が注目されている。我々は、このHIVが細胞に侵入する動的超分子機構のうち、1. CXCR4と2. gp41の2つを創薬のターゲットとし阻害剤(entry inhibitors & fusion inhibitors)の開発研究を行っている。(1. CXCR4)我々は以前、T細胞指向性HIV-1 (X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストT140(アミノ酸14残基ペプチド)を発見した。また、T140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する低分子化合物FC131を見い出した。今年度、FC131の各構成アミノ酸のAlaスキャン、および5残基の環状ペプチドの各アミド結合部位をN-メチル化することにより、活性発現に必要なアミノ酸残基とアミド結合の同定を行った。これにより、FC131を超える有用なリード化合物FC122が見い出された。さらに、14残基のT140誘導体の新規pharmacophoreとして、N末端の芳香族アシル基(p-fluorobenzoyl moiety等)を発見した。これらpharmacophore群を用いた低分子化により、別の新規リード化合物を創出した。(2. gp41)一方、我々は以前、C34(gp41のC端側α-helix領域ペプチド)を基にde novo設計した34アミノ酸残基ペプチドSC34およびSC34(EK)が、Fuzeonをはるかに凌ぐ膜融合阻害剤であることを見い出した。今年度、SC34(EK)よりC末端が5残基短いSC29(EK)を基に、helix形成能力の向上と非ペプチド化を考慮し、Glu-GluとLys-Lysのユニットをジペプチドミメティックに置換した種々の誘導体を合成した。以上今年度は、T140とC34を基盤分子として、低分子化および非ペプチド化をもとにした医薬品としての適合化研究を推進した。

美国FDA于2003年3月批准了Fuzeon（Trimeris，Roche）的使用，而HIV入侵抑制剂目前正在引起人们的注意，以治疗艾滋病和艾滋病毒感染。我们正在研究抑制剂和融合抑制剂的开发，以艾滋病毒侵入细胞的两种动态超分子机制为目标：1。CXCR4和2。GP41，作为药物发现靶标。 （1。CXCR4）我们先前发现了CXCR4拮抗剂T140（一种氨基酸14残基肽），该拮抗剂特异性抑制了T细胞热带HIV-1（X4-HIV-1）进入细胞。此外，构建了一个含有T140 Pharmacocophore arg^2，nal^3，tyr^5和arg^<14>的环状五肽库，并且从这些构建中，发现了一个小分子化合物FC131，具有与T140相当的高活性。今年，我们通过扫描ALA为FC131的每个组成氨基酸扫描ALA所需的氨基酸残基和酰胺键，以及五分配环状肽的每个酰胺结合位点的N-甲基化。这导致发现了有用的铅化合物FC122，该化合物超过FC131。此外，发现N末端的一种芳族酰基基（P-氟苯甲酰基部分等）被发现是14个沉积T140衍生物的新型药效团。通过使用这些药效团组减少分子量，创建了另一种新的铅化合物。 （2。GP41）另一方面，我们先前发现34个氨基酸残基肽SC34和SC34和SC34（EK），在C34（c-tentinal的α-螺旋区GP41的肽）上，是膜融合抑制剂远超过Fuzeon。今年，合成了各种衍生物，其中GLU-GLU和LYS-LYS单元被基于SC29（EK）的二肽仪代替，该单位具有SC34（EK）的5个残基的短c-末端，以考虑改善螺旋构建能力和非肽疗法的c34（EK）。今年，我们促进了基于T140和C34作为基础分子的药物的适应研究，并基于基于低肽和非肽的分子。