CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

研究创建双重靶向 CXCR4 和 gp41 的人工设计的 HIV 进入抑制剂

基本信息

批准号：
16017250
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 8.06万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2005)Kyoto University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、以前14残基のペプチドT140がT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストであることを見い出した。また、T140の必須残基をもとに環状ペンタペプチドFC131を創出し、T140に匹敵する高活性を有する低分子リード化合物であることを見い出した。さらに、T140の生体内安定型誘導体4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011の創製を行い、その際、上記の必須残基に加えて新たな活性ファルマコフォア(4-fluorobenzoyl基等のN端芳香族アシルグループ)を発見した。4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011においては、非常に強力な抗HIV活性(CXCR4上でのX4-HIV-1の侵入阻害)を示すばかりでなく、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルで顕著な活性を示した。今年度はまず、環状ペンタペプチドFC131を基にして、主鎖ペプチドのアミド結合の活性に対する必要性を評価するため、および非ペプチド性アンタゴニストを創製するため、アミド結合を(E)-アルケンジペプチドイソスターで置き換えた環状プソイドペプチドを合成し、有用な知見を得た。また、FC131の側鎖の方の最適化を検討するため、種々誘導体等を合成し、構造活性相関研究をはかった。また、4-fluorophenylalanineを導入した新たなリード化合物を得ることもできた。さらに、環状ペンタペプチドを母核としないリニアータイプの阻害剤の創製も行った。これらのシリーズにおいても有用なリードを得た。以上、FC131を基盤分子とした非ペプチド化、活性コンフォメーションの固定化、官能基の最適化を目指し、また、環状ペンタペプチドに代わるリニアータイプの低分子阻害剤の創出を行った。

我们之前发现，14 残基肽 T140 是一种 CXCR4 拮抗剂，可特异性抑制 T 细胞亲和性 HIV-1 (X4-HIV-1) 进入细胞。我们还基于T140的必需残基创建了环状五肽FC131，并发现它是一种小分子先导化合物，具有与T140相当的高活性。此外，我们还创建了T140、4F-苯甲酰基-TN14003和4F-苯甲酰基-TE14011的体内稳定衍生物，除了上述必需残基外，我们还添加了新的活性药效基团（N发现了末端芳香酰基）。 4F-苯甲酰-TN14003和4F-苯甲酰-TE14011不仅表现出非常强的抗HIV活性（抑制CXCR4上的X4-HIV-1进入），而且对抑制多种癌细胞的转移和类风湿性关节炎在小鼠中表现出显着的活性。动物模型。今年，我们将首先以环五肽FC131为基础，评估主链肽的酰胺键对于活性的必要性，并创建非肽拮抗剂，我们将酰胺键转化为（E）我们合成了一种星形取代的环状伪肽，并获得了有用的发现。此外，为了检验FC131侧链的优化，我们合成了各种衍生物并进行了构效关系研究。我们还获得了一种含有 4-氟苯丙氨酸的新先导化合物。此外，我们还创造了一种不以环状五肽为核心的线性型抑制剂。我们还在这些系列中获得了有用的线索。如上所述，我们旨在以FC131为基础分子进行去肽化，固定活性构象，优化官能团，并创造出一种可以替代环状五肽的线性型小分子抑制剂。

项目成果

期刊论文数量（24）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structure-activity relationship studies on CXCR4 antagonists having cyclic pentapeptide scaffolds.

DOI：
10.1039/b513145f
发表时间：
2005-12
期刊：
Organic & biomolecular chemistry
影响因子：
3.2
作者：
H. Tamamura;Ai Esaka;Teppei Ogawa;T. Araki;S. Ueda;Zixuan Wang;J. Trent;H. Tsutsumi;H. Masuno;H. Nakashima;N. Yamamoto;S. Peiper;A. Otaka;N. Fujii
通讯作者：
H. Tamamura;Ai Esaka;Teppei Ogawa;T. Araki;S. Ueda;Zixuan Wang;J. Trent;H. Tsutsumi;H. Masuno;H. Nakashima;N. Yamamoto;S. Peiper;A. Otaka;N. Fujii

Two Orthogonal Approaches to Overcome Multi-Drug Resistant HIV-Is : Development of Protease Inhibitors and Entry Inhibitors Based on CXCR4 Antagonists.

克服多重耐药 HIV-Is 的两种正交方法：开发基于 CXCR4 拮抗剂的蛋白酶抑制剂和进入抑制剂。