アミロイドβペチプドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻割剤の合成研究

抑制β淀粉样肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 13210078
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210078/
• 关键词: βセクレターゼ阻害剤; hydroxyethylamine型イソスター; aza-Payne転位反応; O, N-acyl転位反応; 立体選択的合成法; コンビナトリアルケミストリー

アミロイドβペプチドは、βアミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ及びγセクレターゼによって切断されて生じる。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害剤のデザインとして、切断部位に、基質遷移状態に基づいたhydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)を含む化合物が有用であると考えられる。今年度著者は、このHDIを含有する化合物の効率的合成法を開発し、種々のβセクレターゼ阻害剤の合成に応用した。まず、通常の有機合成反応で用いられている液相法にて、スウェーデン型APPの切断部位を上記のHDIに変換したユニットを含む化合物をモデル化合物として、以下の反応の開発を行った。我々が見い出した種々の医薬リード化合物の合成に有用な"Aza-version Payne転位反応"と"O, N-acyl転位反応"を鍵基本反応として、HDI含有化合物の立体選択的合成法を確立した。さらに、以上のような合成を固相担体上で行う方法を確立し、これにより、現在コンビナトリアルケミストリー的に、多数の化合物を合成しており、有用なβセクレターゼ阻害剤の発見を目指している。ところで、これらペプチドをリードとする化合物の最大の問題点は、血液脳関門(BBB)の透過性がよくないということである。このことからBBB透過性向上のためには、活性に関与しないアミド結合を疎水性の性質を有するジペプチドイソスターに変換することが望ましいと考えられる。著者は適度な疎水性を有する(E)-アルケン型や(Z)-フルオロアルケン型ジペプチドイソスターの立体選択的合成法を確立しており、このイソスターを導入することにより、BBB透過性の向上が期待できる。しかも、このイソスター導入は、同時に生体内安定性を向上させることにつながり、阻害剤の高活性非ペプチド化が可能である。今後、このような点に留意して有用なβセクレターゼ阻害剤の創製を目指す。

β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）被β分泌酶和γ分泌酶裂解时产生β淀粉样肽。由于β-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，因此在基于底物过渡态的裂解位点含有羟乙胺型二肽电子等排体（HDI）的化合物被认为可用于设计抑制剂。今年，作者开发了一种含HDI化合物的高效合成方法，并将其应用于多种β-分泌酶抑制剂的合成。首先，使用包含将瑞典型APP的裂解位点转化为上述HDI的单元的模型化合物，使用通常的有机合成反应中使用的液相法，展开以下反应。我们建立了以“Aza-version Payne重排反应”和“O,N-酰基重排反应”为关键基础反应的含HDI化合物的立体选择性合成方法，我们发现该方法可用于合成各种药物先导化合物。此外，我们已经建立了在固相支持物上进行上述合成的方法，并且目前正在使用组合化学合成大量化合物，目的是发现有用的β-分泌酶抑制剂。顺便说一句，这些基于肽的化合物的最大问题是它们不具有良好的血脑屏障（BBB）渗透性。由此，为了改善BBB渗透性，认为需要将不参与活性的酰胺键转化为具有疏水性的二肽等排物。作者建立了具有中等疏水性的(E)-烯烃型和(Z)-氟烯烃型二肽等排体的立体选择性合成方法，通过引入该等排体，有望提高BBB渗透性。此外，电子等排体的引入同时提高了体内稳定性，并实现了抑制剂的高活性非肽化。未来，我们将牢记这些要点，致力于创造有用的β-分泌酶抑制剂。

项目成果

A.Otaka, H.Tamamura, et al.: "Synthesis of (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper-Mediated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates"Tetrahedron Lett.. 42・2. 285-287 (2001)

A.Otaka、H.Tamamura 等人：“利用有机铜介导的 γ,γ-二氟-α,β-烯酸还原合成 (Z)-氟烯烃二肽等排体”Tetrahedron Lett.. 42・2。 287（2001）

A.Otaka, H.Tamamura, et al.: "New Access to α-Substituted (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper Reagents under 'Reduction-oxidative Alkylation (R-OA)' Conditions"Tetrahedron Lett.. 42・2. 5443-5446 (2001)

A.Otaka、H.Tamamura 等：“在‘还原-氧化烷基化 (R-OA)’条件下利用有机铜试剂获得 α-取代 (Z)-氟烯烃二肽等排体的新途径”Tetrahedron Lett.. 42・2 .5443-5446 (2001)

H.Tamamura, et al.: "Efficient Stereoselective Synthesis of Peptidomimetics Containing Hydroxyethylamine Dipeptide Isosteres Utilizing the Aza-Payne Rearrangement and O, N-Acyl Transfer Reactions"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002・5. 577-580 (2002)

H. Tamamura 等人：“利用 Aza-Payne 重排和 O,N-酰基转移反应有效立体选择性合成含有羟乙胺二肽等排体”J. Chem.，Perkin Trans. 1。 -580 (2002)

S.Oishi, H.Tamamura et al.: "Stereoselective Synthesis of a Set of Two Functionalized (E)-Alkene Dipeptide Isosteres of L-Amino Acid-L-Glu and L-Amino acid-D-Glu"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001・19. 2445-2451 (2001)

S.Oishi、H.Tamamura 等人：“L-氨基酸-L-Glu 和 L-氨基酸-D-Glu 的一组两种功能化 (E)-烯烃二肽等排体的立体选择性合成”J. Chem。学会，珀金翻译。 1. 2001・19。